Estudos evidenciam que as estatinas podem reduzir o risco de doença cardíaca em pessoas soropositivo para HIV

Há evidências de que a terapia com estatina pode impedir a progressão da aterosclerose coronária (endurecimento e estreitamento das artérias que irrigam o coração) em pessoas que vivem com HIV, de acordo com os resultados de dois ensaios clínicos randomizados relatados na semana passada na Conferência de 2015 sobre Retrovírus e  Infecções Oportunista (CROI), em Seattle.

No primeiro estudo, o uso de atorvastatina (Lipitor) reduziu o volume total de depósitos de placas nas artérias coronárias em pessoas com HIV, incluindo placas conhecidas como “placas de morfologia alto risco”, que são particularmente vulneráveis ​​à ruptura aguda levando a ataques cardíacos, acidente vascular cerebral e morte súbita cardíaca. O segundo estudo da terapia com estatinas em pessoas sob terapia antirretroviral descobriu que a rosuvastatina (Crestor) impediu a progressão do espessamento da camada íntima-média, um marcador substituto para doença vascular e doença aterosclerótica.

Ainda precisa ser demonstrado se a terapia com estatina se traduzirá, realmente, em menos eventos cardíacos e menos mortes entre as pessoas que vivem com o HIV; o uso de estatina foi pesquisado com o intuito de reduzir a doença cardiovascular (DCV) e fornecer um benefício de sobrevivência às pessoas da população em geral, não se limitando apenas às pessoas soropositivo para HIV. No entanto, os fatores de risco para DCV são um pouco diferentes para as pessoas HIV-positivas em relação com as HIV-negativas e, assim, a questão está sendo abordada pelo estudo “REPRIEVE”, um grande ensaio clínico multicêntrico que agora se inicia.

DCV em pessoas com HIV

“Mesmo que as taxas de morte e mortalidade relacionada ao HIV tenham sido reduzidas com o uso da terapia antirretroviral mais potente, as taxas de doenças cardiovasculares, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita cardíaca permanecem  extremamente prevalentes entre os pacientes soropositivo para HIV – insistentemente assim – e são causas líderes morbidade e mortalidade “, Steven Grinspoon da Harvard Medical School disse aos participantes da conferência durante uma palestra plenária na manhã do último dia da conferência.

“Mas, infelizmente, há apenas uma compreensão limitada dos mecanismos e estratégias de tratamento para doença cardiovascular em HIV.”

Vários estudos de coorte têm sugerido que as taxas de ataque cardíaco e doenças coronárias são até duas vezes maior em pessoas HIV-positivas do que na população HIV-negativo. Ambos os fatores de risco tradicionais e não tradicionais contribuem para o aumento do risco. Por exemplo, o tabagismo é mais comum entre as pessoas que vivem com o HIV do que na população geral. De acordo com análise publicada recentemente de 17.995 pessoas com HIV no Cohort Collaboration ART , aqueles que fumam apresentaram maior do que seis vezes maior taxa de mortalidade relacionada com doenças cardiovasculares do que aqueles que não fumam.

No entanto, mesmo quando fatores de risco tradicionais são excluídos, há clara evidência de um aumento do risco de doenças cardiovasculares em pessoas vivendo com HIV. Uma análise dos Veterans Aging Cohort Study (CCVA) constatou que a taxa de risco (HR) de infarto agudo do miocárdio (MI) foi quase 50% maior em pacientes HIV-positivos em comparação com os veteranos do HIV-negativo, mesmo após o ajuste para fatores de risco tradicionais, comorbidades e uso de substâncias psicotrópicas.

No início da terapia (ART) era antirretroviral, grande parte da responsabilidade pelo aumento nos ataques cardíacos entre as pessoas que vivem com o HIV foi ligado a medicamentos antirretrovirais específicos, como o abacavir (Ziagen, também em Kivexa -não há dados disponíveis na Wikipedia com relação a esta palavra), embora esta associação vem sendo controversa devido de evidências conflitantes.

Dados mais recentes sugerem que a TAR (terapia antirretroviral) eficaz tem um efeito positivo sobre o risco de doenças cardiovasculares, muito provavelmente por melhorar a função imunitária e reduzir a ativação imunitária.

De acordo com Grinspoon, estudos recentes apoiam um paradigma mecanicista-emergente em que a ativação imune e a inflamação persistente contribuem para uma apresentação única da doença aterosclerótica em pessoas vivendo com HIV.

Estudos utilizando coronária angiotomografia computadorizada (CTA) demonstraram que as pessoas com HIV têm uma maior prevalência de depósitos de placas coronárias não calcificadas em suas artérias, com características de morfologia de placas de alto risco que têm sido associados com ataques cardíacos, acidente vascular cerebral e morte súbita.

A inflamação crônica na superfície arterial, e, talvez, a alteração metabólica do colesterol poderiam facilitar a formação destes depósitos de placa. Acredita-se que a inflamação possa ser resultante da ação de células T e a ativação de monócitos como consequência do incremento da replicação viral ou translocação microbiana (a fuga de bactérias do intestino para a circulação sistémica). Estudos descobriram evidências de alterações na flora intestinal e danos ao intestino e à integridade da mucosa prejudicada mesmo entre as pessoas com carga viral indetectável em Terapia Antirretroviral (TAR). Na verdade, grande parte dos danos ao intestino podem ter ocorrido antes de os pacientes terem iniciado o tratamento, uma vez que este desgaste começa logo após a infecção.

Portanto, a prevenção e tratamento de doenças cardíacas em pessoas vivendo com HIV, exigem uma intervenção que aborda fatores de risco tradicionais e, também, relacionados ao sistema imunológico – e Grinspoon acredita estatinas podem fazer exatamente isso. Estatinas levam a um menor índice de lipoproteína de baixa densidade (LDL) o colesterol “mal” a um nível semelhante tanto nas pessoas HIV-positivos quanto pessoas HIV-negativas, mas Grinspoon observou que estudos na população em geral têm demonstrado um efeito maior sobre eventos cardiovasculares uma redução que poderia ser explicada pela redução dos níveis de LDL apenas. Algumas das vantagens podem ser devidas a efeitos anti-inflamatórias das estatinas, uma vez que as estatinas têm demonstrado capacidade para reduzir a inflamação arterial e reduzem a ativação e o tráfego de monócitos.

Embora as estatinas tenham sido usadas ​​para reduzir o colesterol LDL em pessoas sobre ART, Terapia Antirretroviral, só agora os estudiosos estão começando a avaliar os efeitos da terapia com estatinas no curso das doenças cardiovasculares em pessoas vivendo com HIV. Os resultados de dois dos primeiros estudos foram noticiados logo após a palestra de Grinspoon.

A atorvastatina

Além de reduzir eventos cardiovasculares, ultrassonografias intravasculares têm demonstrado que a terapia à base de estatina pode levar à regressão de placas na população geral. No entanto, “nenhum estudo avaliou ainda diretamente os efeitos das estatinas na placa coronariana em pessoas vivendo com HIV”, disse Janet Lo, colega de Grinspoon do Hospital Geral de Massachusetts e Harvard Medical School.

Então, ela e seus colegas realizaram um duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, para ver se a atorvastatina iria impedir a progressão da placa coronariana e diminuir a inflamação vascular em pessoas HIV-positivas, sem sinais ou sintomas de doença cardiovascular clínica e os níveis ideais de colesterol LDL ou próximo a ótimas ( <3,36 mmol / L / 130 mg / dl).

No entanto, os participantes do estudo tinham, todos, uma ou mais placas, avaliadas por angiografia coronária e tomografia computadorizada. Os participantes elegíveis, em seguida, foram submetidos a tomografia de emissão de positrons (FDG-PET) digitalização fluorodesoxiglicose e aqueles com inflamação arterial, aórtica alvo superior a 1,6, foram incluídos no estudo.

Um total de 40 participantes qualificados foram randomizados para um ano de tratamento com atorvastatina ou placebo para determinar os efeitos sobre a placa aterosclerótica coronária. A maioria (cerca de 80%) eram homens, a idade média foi de cerca de 50 anos e quase 30% eram fumantes.

Não houve diferenças estatisticamente significativas nas características basais dos participantes nos dois braços da pesquisa. Escores de risco de Framingham (que predizem o risco de um evento cardíaco nos próximos dez anos, com base na presença de fatores de risco cardiovasculares tradicionais) foram bastante baixas e o nível médio LDL foi de cerca de 3,23 mmol / L (125 mg / dL).

A maioria dos doentes tinha a infecção por VIH bem controlada e a proteína C-reativa (um marcador de inflamação sistémica) não foi elevada a linha de base.

Durante os três primeiros meses de atorvastatina foi administrado em doses de 20 mg por dia, e, se o participante tolerava atorvastatina sem anormalidades laboratoriais de segurança, a dose foi aumentada para 40 mg para os restantes nove meses do estudo.  Os dois grupos, tanto o de controle, com placebo, bem como o grupo de drogas ativas também receberam orientações sobre estilo de vida saudável e aconselhamento nutricional de acordo com a National Cholesterol Education Program orientações.

A análise das imagens de tomografia foi realizada por um único especialista em imagens cardíacas, muito experiente, que desconhecia o grupo de tratamento e estado clínico dos pacientes. O principal diagnóstico foi o volume da placa; e das placas foram analisadas, também, as características de morfologia de alto risco, tais como baixa atenuação, calcificação irregular e índice de remodelamento positivo.

Como esperado, o colesterol LDL diminuiu no grupo da atorvastatina por 0,98 mmol / L (-38 (+/- 29) mg / dl), enquanto que o aumento no grupo de placebo por 0,28 mmol / L (11 (+/- 21) mg / dl). O volume global de placa medida no CTA coronária diminuiu 4,7% com atorvastatina. Notavelmente, houve um aumento de 18% no volume da placa dentro de apenas um ano, no grupo placebo. Além disso, a atorvastatina reduziu o volume da placa não calcificada de 19,4%, mas preocupante, no braço do placebo, o volume da placa não calcificada tece um crescimento, ao longo de apenas um ano, de 20,4%.

Da mesma forma, enquanto que 80% dos participantes no braço placebo sofreram uma progressão da placa ao longo do período de um ano, 65% dos que receberam atorvastatina experimentaram uma regressão da placa. Três pacientes no grupo placebo desenvolveram progressão clinicamente significativa de estenose (estreitamento da válvula). Não houve mudanças nos escores de cálcio (usado para prever o risco de eventos cardíacos futuros). No entanto, houve um aumento nas morfologias características de alto risco das placas no grupo de placebo, comparados com uma ligeira regressão dos recursos no braço atorvastatina.

Devido às limitações técnicas, os efeitos das estatinas na inflamação arterial pelo FDG-PET não puderam ser adequadamente avaliados. No entanto, os investigadores também analisaram a inflamação vascular utilizando uma outra técnica: Os níveis de fosfolipase A2 associada à lipoproteína, uma enzima segregada pelas células inflamatórias, que tem sido implicada na aterosclerose. Eles descobriram que os níveis diminuíram significativamente com atorvastatina, consistente com o encontrado em outros estudos, incluindo o estudo SATURN-HIV.

Os níveis de glicose e hemoglobina A1C não pioraram no grupo da atorvastatina. Embora o estudo não tenha sido delineado para avaliar especificamente endpoints inflamatórios, foi observada uma diminuição em vários marcadores de inflamação de ativação imune – por exemplo proteína C-reativa e CD14 solúvel. TFG estimada (um marcador da função renal) piorou dentro do grupo de placebo mas não no grupo da atorvastatina, embora as comparações entre os grupos não terem sido estatisticamente significativas.

A taxa de eventos adversos foi baixa e semelhante entre os que usavam atorvastatina ou placebo.

A rosuvastatina

O segundo estudo, apresentado por Graça McComsey da Case Western Reserve University, em Cleveland, relatou conclusões do estudo SATURN-HIV, mostrando que a terapia de rosuvastatina pode ser igualmente benéfica usando algumas medidas de saúde e risco de DCV diferentes.

O SATURN-HIV foi um estudo duplo-cego de 96 semanas, no formato de ensaio clínico randomizado de 10 mg por dia rosuvastatina versus placebo entre 147 pessoas com HIV em TARV estável com o colesterol LDL <3,36 mmol / L (130 mg / dl). As características basais foram bem equilibradas entre os dois braços. A maioria (80%) eram homens e cerca de dois terços eram fumantes. Metade estava tomando inibidores de protease no início do estudo e a contagem média de células CD4 era superior a 600 células / mm3. No início do estudo, o IMT da carótida foi semelhante em ambos os braços. Pelo menos um terço tinha placa de carótida (33% em rosuvastatina versus 43% com placebo) ou calcificação da artéria coronária detectável (33% vs 40%, respectivamente).

Para serem elegíveis, os participantes tinham que ter indícios de ativação de células T aumentada (CD8 + CD38 + HLA-DR +> 19%) ou aumento da inflamação (alta sensibilidade proteína C-reativa> 2 mg / l). A randomização foi estratificada por uso de inibidores de protease (dado o potencial de interações medicamentosas) e pela pontuação cálcio arterial coronariana (CAC).

O ultrassom foi utilizado para avaliar a espessura íntima-média (IMT) da artéria carótida comum e presença de placa de carótida. Scans Gated-TC cardíaca foram usados ​​para medir a pontuação CAC.

Como esperado, houve reduções significativas nos níveis de colesterol LDL no rosuvastatina em comparação com o grupo placebo. A progressão da IMT média carotídea foi mais lenta do que o esperado, mas progrediu significativamente no grupo placebo durante 96 semanas, permanecendo inalterada no grupo rosuvastatina. As diferenças entre os dois braços eram mais acentuadas entre os participantes com calcificação da artéria coronária linha de base. Não houve alteração na prevalência de placas carotídeas pelo braço do estudo. A prevalência geral de calcificação coronariana detectável parecia aumentar um pouco no braço rosuvastatina no decorrer do estudo, mas a mudança na pontuação CAC no subgrupo de pacientes com calcificação da artéria coronária no início do estudo diminuiu significativamente em rosuvastatina.

Alterações na EIM ocorreu independentemente de o uso de inibidor de protease, o nível de LDL, HOMA-IR (uma medida da resistência à insulina), a contagem de CD4, proteína C-reativa ou ativação de células-T. Maiores declínios na IMT da carótida foram vistos entre os participantes com maior IMT na linha de base e com maior IL-6 e uma maior percentagem de CD14dimCD16 + monócitos de patrulha (ambos os marcadores de inflamação e ativação imune).

Um total de 28 participantes – nove no braço rosuvastatina, o restante no braço do placebo – abandonou o estudo prematuramente e, entretanto, foram apenas três, incluindo dois destinatários rosuvastatina, que fê-lo por razões possivelmente têm a ver com a droga em estudo. Estes incluem um indivíduo com mialgia e alta Creatinofosfoquinase, e uma possível exacerbação dos sintomas de neuropatia.

Avançando: predição de risco mais precisa se faz necessára

Os efeitos da atorvastatina e rosuvastatina em pessoas vivendo com HIV parecem ser de uma magnitude semelhante ao que foi visto na população em geral, mas ambos Lo e McComsey concluíram que mais estudos são necessários para verificar se as estatinas e outros agentes anti-inflamatórios reduzem o número de eventos cardíacos em pessoas com HIV.

O estudo REPRIEVE , que usa pitavastatina (Livalo) – que é diferentemente metabolizado e não tem interações medicamentosas conhecidas com antirretrovirais – deve ser capaz de fornecer essa resposta, e, além disso, também pode lançar luz sobre os mecanismos pelos quais as estatinas trabalham em pessoas com níveis do  LDL próximos aos ideais.

Mas o estudo vai levar mais de 7.000 anos e vários participantes para chegar a uma conclusão. Não está claro que todos os que vivem com HIV tem tempo para esperar. Enquanto isso, será fundamental para identificar melhor o que as pessoas com HIV são verdadeiramente em risco de eventos cardíacos – e tratá-los, se necessário.

Traduzido e adaptado por Claudio Souza com revisão de M. *. M. entre as noitede 10 de março de 2015, do original Publicado no dia 10 de março de 2015 em inglês localizado em “Studies offer mounting evidence that statins may reduce the risk of heart disease in people living with HIV” de Theo Smart

Produced in collaboration with hivandhepatitis.com

Reference