O potente inibidor de integrase Dolutegravir tomado com um único e bem-tolerado Inibidor de Transcriptase Reversa Análogo Nucleosídeo foi plenamente capaz de suprimir carga viral em pessoas iniciando tratamento antirretroviral para o primeiro escolha, enquanto dolutegravir sozinho foi capaz de manter o HIV suprimido na maioria dos tratamentos de pessoas experientes em tratamentos que iniciaram o tratamento com carga viral indetectável, de acordo com um conjunto de estudos apresentados ontem no 15th European AIDS Conference Barcelona, Espanha.
Após essas apresentações, os peritos ofereceram provas a favor e contra a simplificação de tratamentos, reduzindo encargos, e as discordâncias sobre ser esta estratégia benéfica ou arriscada.
Como as pessoas que vivem com o HIV continuam a enfrentar décadas de tratamento, os pesquisadores tentaram encontrar esquemas terapêuticos que são melhor tolerados, mais simples e mais fáceis de tomar. Terapia anti-retroviral (TARV) não padronizada pode ser especialmente benéfica para pacientes previamente tratados com vírus resistentes a drogas e aqueles que não podem tolerar efeitos colaterais da medicação. Usando uma única pílula com um medicamento potente só iria reduzir encargos e toxicidade, mas os estudos com inibidores de protease em regime de monoterapia até à data de hoje têm produzido resultados conflitantes.
O inibidor de integrase Dolutegravir (Tivicay, também no Triumeq em esquema de um só comprimido) tem demonstrado potente atividade antiviral, reduzindo carga viral por um impressionante 2,5 log 10 em um início estudo de monoterapia de dez dias – e uma alta barreira de resistência, tornando-se uma perspectiva atraente para terapia otimizada. É bem tolerado e não tem as toxicidades e interações droga a droga que se viu com outras drogas da classe dos inibidores de protease.
Dolutegravir + lamivudina
Pedro Cahn da Fundación Huésped de Buenos Aires, Argentina, e seus colegas pesquisadores com estudo PADDLE avaliaram um tratamento inicial com duas medicações que consiste em Dolutegravir mais lamivudina (Epivir ou 3TC).
Lamivudina é uma barata e bem-tolerada inibidora da transcriptase reversa análogo de nucleosídeos (ITRN) com mínimos efeitos colaterais e interações medicamentosas não conhecidas, embora tenha uma baixa barreira à resistência.
Este estudo piloto com vinte inscritos ingênuos de tratamento (pessoas que não tinham tido tratamento antes) com baixa carga viral inicial e sem mutações de resistência aos ITRN. Todos, exceto um dos participantes, eram do sexo masculino e a idade média era de 34 anos; as pessoas com co-infecção de hepatite B foram excluídas. A carga viral basal mediana foi de apenas mais de 24.000 cópias/ml, embora quatro participantes tiveram mais de 100.000 mil cópias/ml, e a contagem de células CD4 basal foi de aproximadamente 400 células/mm3.
Todos os participantes foram tratados com 50 mg Dolutegravir mais 300mg lamivudina uma vez por dia durante 48 semanas. Para garantir a segurança, os primeiros 10 participantes foram avaliados por 8 semanas antes do início tratamento. As regras determinavam que haveria o abandono do tratamento se um participante não conseguisse pelo menos 1 log10 de redução na carga viral na 8ª semana ou que tivessem contagem de RNA do HIV ainda acima de 1.000 cópias/ml na 12ª semana ou acima de 400 cópias/ml na 24ª semana. Cahn apresentou os resultados de uma análise pré-planejada em 24 semanas.
Carga Viral declinou rapidamente após início do tratamento, caindo por uma mediana -2,54 p<=log10 na 14ª semana. Todos os participantes, incluindo os quatro com alta carga viral inicial – tinham o RNA do HIV abaixo de 400 cópias/ml na 3ª semana e abaixo de 50 cópias/ml da 8ª semana em diante. O ganho médio de células CD4 foi de aproximadamente 200 células/mm3 e o tratamento foi bem tolerado com eventos adversos graves ou grau 3 ou 4 em anormalidades laboratoriais.
“Neste projeto-piloto, um estudo de prova de conceito a terapia dupla com Dolutegravir mais lamivudina a supressão virológica foi rapidamente induzida com perfil de tolerabilidade/segurança favorável na infecção pelo HIV-1, em tratamento de indivíduos virgens de tratamento” concluíram os pesquisadores.
O duplo esquema poderia oferecer menor custo, menor toxicidade e menores encargos por pílula, Cahn disse. Ele observou que um acompanhamento no estudo piloto vai continuar por 96 semanas e um maior estudo clínico randomizado está em fase de preparação. Perguntado se ele concordou que o julgamento deve ser limitado às pessoas com cargas virais basais baixos, ele disse que achava que deveria ter “todos os novatos”, uma vez que este esquema apareceu para trabalhar bem, mesmo para aqueles com níveis mais elevados.
Dolutegravir em monoterapia
Dois estudos apresentados na mesma sessão observaram a monoterapia com Dolutegravir como uma opção de manutenção de pessoas com supressão viral nos demais regimes. Ambos os estudos inscritos eram pacientes prévia e fortemente tratados, muitos dos quais tinham grande resistência a drogas e estavam em regimes fora do padrão.
Esteban Martínez, da Universidade de Barcelona, e colegas avaliaram a viabilidade de Dolutegravir em regime de monoterapia para pessoas com opções terapêuticas limitadas devido à toxicidade, interações medicamentosas ou resistência a drogas.
Esta análise incluiu 33 participantes com supressão viral sustentada ( <37 cópias/ml) em seu esquema de TARV atual e uma história não conhecida de falha virológica ou evidências de resistência a inibidores da integrasse. Mais de metade (55%) eram do sexo feminino e a idade média era de 56 anos.
Os participantes haviam sido diagnosticados com O HIV durante uma média de 19 anos e cerca de 40% tinham uma história da AIDS, mas a contagem mediana de CD4 atual era elevada em torno de 600 células/mm3. Já se apresentavam em TARV supressiva durante uma média de 8 anos. Dois terços já haviam tomado inibidores de protease – principalmente monoterapia ritonavir darunavir reforçada (Prezista) – enquanto cerca de um quarto estavam em uma terapia baseada em Inibidor de Transcriptease Reversa Não Nucleosídea.
Todos os participantes neste estudo-piloto passaram para o regime monoterápico de 50mg de Dolutegravir uma vez ao dia. Perguntados por que não adicionaram a lamivudina, Martínez disse a maioria dos participantes tinha a mutação de resistência M184V.
Os participantes eram elegíveis para mudar devido a quaisquer de dois ou mais dos fatores: Efeitos adversos de TARV (76%), comorbidades incompatíveis com toxicidades antirretrovirais (97%), risco de interações medicamentosas (85%) ou mutações de resistência capazes de comprometer eficácia do tratamento (48%). Razões específicas incluídas como interações medicamentosas (13 pessoas), sintomas gastrointestinais (11), lípides sanguíneos anormais (9), osteoporose (6), alto risco cardiovascular (4) e doença renal progressiva (1).
Ao fim de 24 semanas, 97% dos participantes – todos, exceto um – mantiveram a supressão viral. Uma pessoa com vasta experiência terapêutica e várias mutações de resistência tinha confirmado falha virológica após 4 semanas (88 e 155 cópias/ml). Ele foi aconselhado a aumentar a sua dose de Dolutegravir para 50mg duas vezes ao dia, mas ele optou por continuar uma vez por dia e ainda tinha baixo nível carga viral detectável em 24 semanas de terapia. Exames de genotipagem não detectaram mutações de resistência relacionadas à integrase, mas DNA genotipagem revelou a mutação -R no DNA integrado nas células T.
O tratamento foi geralmente bem tolerado com nenhum abandono da droga e nenhum evento adverso sério relacionados ao Dolutegravir ou interações medicamentosas. Os sintomas gastrointestinais melhoraram, o nível de lipídeos sanguíneos diminuiu em todas as nove pessoas com níveis anormais e três pessoas com alto risco cardiovascular viram diminuir seus escores de risco.
Os pesquisadores concluíram que “a monoterapia baseada em Dolutegravir mostrou-se viável e mostrou eficácia a curto prazo e boa tolerabilidade em pacientes imunossuprimidos com opções terapêuticas limitadas”.
Um ensaio clínico open-label randomizado está, agora, em elaboração e irá comparar sua função no esquema de TARV atual versus comutação para monoterapia por Dolutegravir ou Dolutegravir mais lamivudina.
Christine Katlama de Hospitado Pitié-Salp êtrière l em Paris, na França, e colegas, realizaram um estudo similar de uma pilula de Dolutegravir uma vez ao dia em pacientes previamente tratados com supressão viral completa. A sua equipa e o grupo espanhol não planejaram seus estudos conjuntamente, mas “tivemos a mesma ideia ao mesmo tempo,” ela disse.
Este estudo observacional em que se inscreveram 28 pessoas com carga viral indetectável (<50 cópias/ml) por, pelo menos, 12 meses, sem histórico prévio falha terapêutica relacionada a inibidores de integrase. Pouco mais de metade eram do sexo masculino, a idade média foi de 48 anos e a contagem média de CD4 foi de 624 células/mm3. Os níveis de HIV DNA e células T eram relativamente baixos.
Os participantes haviam sido diagnosticados com HIV durante uma média de 20 anos, sobre TARV em média há 17 anos e com viremia suprimida por quase 7 anos; 90% tinham usado os inibidores de protease e quase a metade tinha utilizado inibidores da integrase. No início do estudo, 36% estavam em três esquemas terapêuticos, 32% eram sobre a regimes terapêuticos duplos de 32% estavam em regime monoterápico impulsionado darunavir.
Na 24º semana de terapia, 89% dos participantes (25 dos 28) mantiveram carga viral indetectável <50 cópias/ml, e todos, mas um tinha, também, uma carga viral de menos de 20 cópias/ml. Uma pessoa teve a monoterapia com Dolutegravir descontinuada.
Houve três casos de falha virológica, com cargas virais de 291, 469 e 2220 cópias/ml. Todos recuperaram supressão viral após intensificar terapia por adicionar ao tenofovir/emtricitabina. Todos os três já tinham tomado inibidores da integrase e integrase e tinham várias mutações de resistência.
Os investigadores concluíram que a monoterapia com Dolutegravir apresentou “uma elevada taxa de eficácia ao longo de 24 semanas neste particular e em população experientes fortemente tratadas – “, mas pediu cautela ao considerar como monoterapia para pessoas com exposição prévia a inibidores da integrase.
Esta estratégia mostrou uma alta taxa de eficácia num contexto difícil, foi altamente aceitável para os pacientes e “merece maior investigação em ensaios maiores,” Katlama disse.
No entanto, Kimberly Smith a partir do ViiV Healthcare, falando à audiência, defendeu que esta é “uma estratégia arriscada dada a população.”
Após estas apresentações, Andrea de Luca do Hospital Universidade de Siena na Itália, e Christoph Wyen da práxis am Ebertplatz na Alemanha debateram os riscos e benefícios dos medicamentos hipolipemiantes e os encargos para as pessoas que vivem com HIV.
De Luca afirmou que as estratégias das pesquisas de simplificação até à data, incluindo dual e monoterapia, produziram resultados mistos. Terapia dupla com ritonavir amplificada por atazanavir, Reyataz, mais lamivudina tem a evidência mais forte em seu favor, mas a dupla e monoterapia com Dolutegravir apresentam dados que são promissores. Deixar de lado um esquema terapêutico com tenofovir pode levar a uma melhor função renal e uma saúde óssea superior, sugeriu.
Além disso, é possível selecionar os pacientes com alta probabilidade de sucesso (por exemplo: baixa carga viral inicial utilizando testes de sensibilidade e maiores contagem de células CD4) e a maioria das pessoas que tem falha de tratamento são capazes de recuperar supressão viral com intensificação de esquemas terapêuticos. Finalmente, esquemas com carga menor da droga poderiam poupar custos em relação ao padrão de TARV com três drogas.
Wyen sucintamente alegou que ainda existe uma escassez de dados sobre regimes terapêuticos com uma carga menor da droga, e essa estratégia pode ser particularmente perigosa para as pessoas com maior carga viral e contagens de CD4 inferior, resistência a medicamentos e ótima aderência. Além disso, com antirretrovirais modernos, e suas opções, incluindo inibidores da integrase e a próxima baixa toxicidade do “novo” tenofovir alafenamide, os efeitos colaterais da droga e encargos “não são um grande problema.”
Produzido es regime de colaboração entre o hivandhepatitis.com e AIDSMAP.com
Traduzido e adaptado para o Português do Brasil em Soropositivo.org por C. S. Souza
Revisado por Mara Macedo
Publicado originalmente no aidsmap.com em 23 OUTUBRO DE 2015
References
Figueroa M et al. (Cahn P presenting) Dolutegravir-lamivudine as initial therapy in HIV-infected, ARV naive patients: first results of the PADDLE trial. 15th European AIDS Conference, abstract LBPS4/1, 2015.
Rojas J et al. (Martínez E presenting) Dolutegravir monotherapy in HIV-infected patients with sustained viral suppression: a 24-week pilot study. 15th European AIDS Conference, abstract LBPS4/2, 2015.
Katlama C et al. Dolutegravir monotherapy in HIV-infected patients with suppressed HIV viremia.15th European AIDS Conference, abstract PS4/4, 2015.
De Luca A and Wyen C Should we lower drug burden? 15th European AIDS Conference, session ML2, 2015
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