Subestudos do Estudo START mostram pouquíssimas ou nenhuma piora nas funções pulmonares e neurocognitivas

Ken Kunisaki, presenting at EACS 2015. Photo by Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
Ken Kunisaki, presenting at EACS 2015. Photo by Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Os participantes que iniciaram terapia antirretroviral (TARV) logo após diagnóstico de soropositividade para o HIV no início do grande estudo mostrou não haver diferenças na função pulmonar ou desempenho neuropsicológico quando comparados a pessoas inteiramente randomizadas para o início prorrogado da terapia antirretroviral (TARV), de acordo com dois estudos apresentados na semana passada no 15thEuropean AIDS Conference Barcelona, Espanha.

Um estudo relacionado mostrou que  o início precoce do tratamento no estudo START foi associado a uma maior perda de massa óssea com o passar do tempo.

Iniciar o tratamento antirretroviral antes do desenvolvimento de graves danos ao sistema imunológico reduz significativamente o risco de progressão da doença por HIV e a morte, mas o tratamento precoce pode, potencialmente, também, têm desvantagens, incluindo uma maior exposição à toxicidade das drogas antirretrovirais. Uma estudo denominado INSIGHT observou que, com relação ao estudo START (distribuição estratégica de tratamento antirretroviral em tradução livre para Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment) foi projetado para resolver a longa controvérsia sobre o tempo ideal de tratamento do HIV, especialmente para as pessoas que ainda tem altas contagens de CD4.

Os principais resultados do START, a apresentado no último Verão no Hemisfério Norte  na Conferência em Vancouver da International AIDS Society e publicado em 27 de Agosto no New England Journal of Medicine, mostrou que os participantes randomizados para iniciar TARV logo após diagnóstico de soropositividade para o HIV tinham um risco significativamente mais baixo de doença e morte do que aqueles que esperaram uma queda significativa na contagem de CD4. O grupo de tratamento imediato não só tinha um risco 72% menor de infecções ligadas à AIDS e neoplasias também relacionadas à AIDS em comparação com os que adiavam o início da TARV, mas também foram 39% menos propensos a sofrer graves eventos não relacionados à AIDS (coração, fígado e rim eventos e cânceres não relacionados à AIDS) ou morte.

O projeto inicial inclui vários subestudos olhando para os efeitos da terapia precoce versus o início adiado em desfechos específicos conhecidos ou suspeitos de estar associado à infecção pelo HIV ou ao seu tratamento, incluindo densidade óssea, função pulmonar e função cognitiva.

Subestudo pulmonar relacionado ao estudo START

Pulmões saudáveisKen Kunisaki, da Universidade de Minnesota apresentou resultados pulmonares desde o início do subestudo, que comparou as alterações na função pulmonar nos grupos em que o esquema da TARV é imediato ou postergado .

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma emergente comorbidade relacionada à infecção por HIV, registrou Kunisaki, como plano de fundo. Estudos observacionais têm mostrado que as pessoas com HIV têm maior risco de DPOC, mas há dados conflitantes sobre se a TARV estar associada à elevação do risco ou não. Os mecanismos subjacentes são pouco claros e, entretanto, podem estar relacionados com a inflamação crônica, aumento do risco de pneumonia e outras infecções pulmonares, bem como alterações na microbiota pulmonar e, talvez, à ação de antirretrovirais, disse ele.

Neste subestudo, os participantes tinham espirometria feita em linha e, a partir daí, anualmente. A espirometria é usada para avaliar função pulmonar através da medição da quantidade de ar inalado e exalado. A principal medida para essa análise foi a mudança no volume expiratório forçado, ou seja,  a quantidade de ar uma pessoa pode soprar no primeiro segundo (VEF1).  VEF1 tem, geralmente, os picos de capacidade ao redor dos 25 anos de idade e, em seguida, diminui ao longo do tempo; um nível abaixo de 30% do máximo é considerado incapacitante. Os resultados foram estratificados por tabagismo.

Este subestudo incluiu 518 pessoas randomizadas para o grupo de início imediato de TARV e 508 no grupo diferido do início da TARV. A distribuição dos participantes no subestudo diferiram do estudo como um todo, com cerca de 30% na África e na Europa, 19% na América do Sul, e cerca de 10% na Ásia e nos EUA. Cerca de 70% eram do sexo masculino e a idade média era de 36 anos. Cerca de 60% nunca tinham fumado, 28% eram fumantes e 11% eram ex-fumantes.

Durante um período médio de seguimento de 2,0 anos, a inclinação do VEF1  mostrou “absolutamente nenhuma diferença” entre os braços do grupo de tratamento imediato e início diferido de TARV tanto para fumantes como para não-fumantes, demonstrou Kunisaki.

Entre os fumantes, O VEF1 caiu por -34 ml/ano, no grupo de TARV imediata e por -31 ml/ano no grupo diferido, uma diferença que não foi estatisticamente significante (p = 0,83).  Também não houve diferença significativa entre os braços de tratamento entre os não-fumantes, -29 vs -22 ml/ano, respectivamente (p = 0,56) – embora os fumantes tenham demonstrado quedas maiores que os não-fumantes, nos dois braços do estudo

Voltando-se para a dificultadade respitatória auto-relatada com a função pulmonar normalizada o questionário respitarótio de St George’s (SGRQ-C, em seu acrônimo em inglês), as pontuações diminuíram – 1,1a para o  braço TARV imediata e – 0.5 no braço por diferido entre os fumantes, e caiu em – 1,1 +0,4 enquanto elevou-se por entre os não-fumantes; nenhuma diferença significativa sob o ponto de vista estatístico. Olhando para domínios específicos para os sintomas, atividade e impacto, a única diferença significativa é que foi piorando nos sintomas relatados pelos pacientes tabagistas no grupo de início de TARV imediata (-2,9 vs significativo (+ 1,6).  Embora as mudanças fossem pequenas e em sua maioria não significativas, é notável que entre os não-fumantes as pontuações de todos os três domínios do SGRQ e o conjunto de DPOC caíram no braço de TARV imediata, indicando melhoria – durante a subida no braço de iniciação diferida .”Na comparação entre os braços de inicio imediato da TARV vs início da tarv diferido da TARV não tem impacto no declínio da função pulmonar ” em pessoas que vivem com HIV e que têm contagens de CD4 acima de 500 células/mm3, os pesquisadores concluíram. “A TARV Imediata pode ser oferecido sem a preocupação de aumentar o risco de DPOC nestes pacientes.”

 Subestudo Relacionado com Neurologia

Neuron cellFinalmente, Richard Price, da Universidade da Califórnia, em San Francisco, apresentou as conclusões em nome do subestudo START de neurologia infantil que analisou a evolução no desempenho entre 592 participantes aleatórios para início imediato ou postergado da TARV

Os participantes neste subestudo, concluído os testes neuropsicológicos com o fito de medir diferentes aspectos da função neurológica basal, ao meses 4º, 8º e 12º mês, e, em seguida, anualmente. Os pesquisadores compararam as alterações na média escores QNPZ-8, uma média de pontuação que engloba oito testes de controle motor fino, a velocidade de processamento, aprendizagem verbal, memória verbal e “executivo funcional”, ou gestão global das funções cognitivas.

Os participantes neste subestudo vieram da América do Sul (42%), Europa (25%), a Tailândia (15%), os Estados Unidos (14%) e a Austrália (4%).  Dois terços eram do sexo masculino e a idade média foi de 34 anos. Cerca de 8% delas tinham diagnóstico psiquiátrico anterior e 5% relataram o alcoolismo ou dependência de drogas.

Eles foram descritos como “um grupo de alto funcionamento”, com 76% estando empregados e 80% não terem recebido qualquer formação profissional ou cursado faculdade e/ou universidade ou formação educativa superior; isso é relevante porque pesquisas anteriores tem mostrado uma ligação entre desempenho neurocognitivo e nível de escolaridade.

Ao longo de dois anos de acompanhamento, os escores QNPZ-8 aumentaram em paralelo da linha de base, aumentando em montantes semelhantes nos braços do estudo de início imediato e início diferido da TARV. Note-se que Price provavelmente reflete uma “prática” vista quando as pessoas fazem várias vezes os testes. A diferença estimada entre os dois grupos foi -0,01, o que não foi estatisticamente significante. Pelo 60º mês, os escores no braço de TARV imediata aumentaram de forma mais acentuada, enquanto os participantes do grupo de início adiado grupo diminuiu, mas houve apenas um pequeno número de participantes e eles ainda estão sendo seguidos até este momento e Price disse “que esta divergência deve ser seguida com atenção.”

Este estudo mostrou “uma não vantagem cognitiva global (ou desvantagem) entre os braços de início imediato da TARV em pacientes assintomáticos, entre os indivíduos “virgens de tratamento” com alta contagem de CD4,” concluíram os pesquisadores. Esses achados sugerem que não existe uma “baixa incidência de “TARV preventiva” para deficiência cognitiva” nessa população e uma baixa incidência de declínio cognitivo e tratamento, assim como “não há evidências claras de neurotoxicidade.”

Em resposta a uma pergunta, disse que o uso do efavirenz (Sustiva) – um componente de alguns esquemas de terapia antirretroviral conhecido pelo tropismo pelo sistema nervoso central e que causa efeitos colaterais psicossomáticos – era muito comum entre os participantes. Foi observado que “não há efeitos óbvios do efavirenz”, mas isso está sendo analisado mais detalhadamente (nota do tradutor: Esta afirmação é quase como que tapar o sol com a peneira porque a minha experiência no meu atendimento via whats app demonstra, muitas vezes, intenso sofrimento e degeneração do estado de ânimo de pacientes que fazem o uso de Efavirenz e, alguns meses atrás, num equivoco, eu recebi uma caixa de Efavirenz e, pensando que houvera uma alteração no tratamento, tomei UM SÓ destes comprimidos de Efavirenz e a experiência foi PÉSSIMA).

Interpretação

Tomados em conjunto, esses estudos oferecem a garantia que o início TARV não leva a sérios ou clinicamente significantes resultados adversos, mas a maior perda óssea observada no braço de início imediato é motivo de preocupação (Veja aqui um estudo completo em inglês e em outro site).  Por outro lado, os subestudos também não revelam grandes vantagens imediatas para TARV no que diz respeito aos ossos, pulmão ou desfechos neurológicos.

Uma limitação de todas estes subestudos é que começam inscritos com uma população relativamente jovem com recente diagnóstico de HIV e boa função imunológica. Estudos observacionais que viram taxas mais elevadas de doenças cardiovasculares, neurológicas e outras condições entre as pessoas com HIV têm observado, em geral, grupos de pacientes mais velhos, e os problemas podem aumentar neste grupo à medida que envelhecem.

Além disso, como observado, a parte aleatória do início postergado foi interrompida precocemente, de modo que a média, três anos de seguimento foi menor do que a esperada. Os pesquisadores continuam a seguir os participantes e observar os resultados a longo prazo e os subestudos das doenças cardiovasculares e hepáticas também estão em andamento. Todavia, agora que ambos os braços foram aconselhados a iniciar o tratamento, as diferenças entre eles são susceptíveis de diminuir ao longo do tempo.

Produced por Liz Highleyman para o  AIDSMAP em colaboração com o hivandhepatitis.com

Traduzido por Cláudio Souza.

Revisado por Mara Macedo

References

Kunisaki KM et al. Lung function decline in HIV: effects of immediate versus deferred ART treatment on lung function decline in a multi-site, international, randomized controlled trial. 15th European AIDS Conference and 17th International Workshop on Co-morbidities and Adverse Drug Reactions in HIV. Barcelona, abstract PS1/1, 2015.

Wright E et al. (Price R presenting) No difference between the effects of immediate versus deferred ART on neuropsychological test performance in HIV-positive ddults with CD4+ cell counts above 500 cells/μL: the Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment (START) neurology substudy. 15thEuropean AIDS Conference. Barcelona, abstract PS10/6, 2015.

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