O Estudo Proud e suas conclusões, na íntegra

Contribuição por igualdade

Acesso aberto

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00056-2

Acesso aberto financiado pelo Conselho de Pesquisa Médica

Informações do artigo

História Publicada

Publicação On-line: 09 de setembro de 2015

Este artigo pode ser encontrado nos seguintes acervos: HIV/AIDS

RESUMO

Histórico

Estudos clínicos controlados randomizados por placebo têm mostrado que a profilaxia diária pré-exposição (PrEP) com tenofovir- emtricitabina reduzem o risco de infecção pelo HIV. No entanto, esse benefício poderia ser neutralizado pela compensação de risco em usuários de PrEP. Fizemos o estudo PROUD para avaliar esse efeito.

Métodos

PROUD é um estudo de ensaios randomizados realizado em 13 de clínicas de saúde sexual na Inglaterra. Nós, homens gays inscritos no HIV negativo e outros homens que fazem sexo com homens e que fizeram sexo anal sem preservativo nos últimos 90 dias. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente (1:1) para receber diariamente o fumarato de tenofovir disoproxil  (TDF)  (245 mg) e emtricitabina (200 mg) imediatamente ou após o período de carência de 1 ano. A randomização foi feita por meio de um acesso de rede a uma lista gerada por um computador central com tamanhos variáveis de blocos (estratificados por local clínico). Os primeiros resultados da fase piloto tiveram tempo para acumular 500 participantes e retenção; os resultados secundários contiveram a infecção incidente HIV durante o período de diferimento, segurança, aderência e compensação no ISRCTN- ISRCTN 94465371 e no Clinical Trials. gov  (NCT02065986).

Descobertas

Nós registramos 544 participantes (275 no grupo imediato, 269 no grupo diferido) entre 29 de novembro de 2012 e 30 de abril de 2014. Com base em evidências iniciais de eficácia, o diretor do comitê do teste recomendou em 13 de outubro de 2014 a todos os participantes diferidos que seja  oferecida  a PrEP. O acompanhamento da incidência do HIV foi concluído com 243 (94%) de 259 pacientes-ano no grupo imediato versus 222 (90%) de 245 pacientes-ano no grupo diferido. Três infecções pelo HIV ocorreram no grupo imediato (1.2/100 pessoas-ano) versus 20 no grupo diferido (9.0/100 pessoas-ano) apesar de 174 prescrições de profilaxia pós-exposição no grupo diferido (redução relativa de 86%,90% CI 64-96,p=0,0001; diferença absoluta de 7.8/100 pessoas-ano, 90% de CI 4,3 -11,3). 13 homens (90% CI 9,23) numa população semelhante seria necessário de 1 ano o acesso da PrEP  para evitar uma infecção de HIV. Registramos as reações adversas a medicamentos não sérias; 28 eventos adversos, a maioria náusea comumente, dor de cabeça e artralgia resultaram na interrupção da PrEp. Não detectamos nenhuma diferença na ocorrência de infecções sexualmente transmissíveis, incluindo gonorreia e clamídia retal entre os grupos, apesar de uma sugestão de compensação de risco entre alguns destinatários da PrEP.

Explicação

Nesta elevada incidência da população, tenofovir-emtricitabina diariamente comparada ainda mais elevada proteção contra o HIV do que em ensaios controlados por placebo refutando as preocupações de que a eficácia seria menor num cenário do mundo real Não houve evidência de um aumento de outras infecções sexualmente transmissíveis. Nossas descobertas sustentaram fortemente a adição da PrEP ao padrão de homens que fazem sexo com homens em risco de infecção do HIV.

Financiamento

MRC Clinical Trials Unit at UCL, Public Health England, and Gilead Sciences.

Introdução

 O HIV é a doença de maior importância no Reino Unido, com uma estimativa de 107.800 pessoas com HIV no final de 2013. O prognóstico é excelente, mas o tratamento é ao longo da vida com um aumento inexorável dos custos para o Serviço Nacional de Saúde. Gays, bissexuais e outros homens que fazem sexo com homens são os mais expostos ao risco de adquirir o HIV no Reino Unido. Não houve redução no número de novos diagnósticos reportados a cada ano durante a última década (3250 em 2013) e as estimativas indicam que a incidência do HIV aumentou nesta população. Essas tendências aconteceram apesar do aumento da testagem do HIV e do avanço para o início precoce da terapia antirretroviral, o que torna a maioria dos pacientes não infecciosa. Embora a testagem do HIV e a promoção do uso de preservativos sempre serão estratégias centradas em reduzir o risco, é necessária uma abordagem mais radical para as pessoas que não têm HIV e que o uso do preservativo é inconsistente. Uma dessas abordagens é a profilaxia pré-exposição (PrEP), o fornecimento de medicamentos antirretrovirais antes da exposição ao HIV para prevenir a infecção.

A eficácia biológica das dietas baseadas no tenofovir oral diariamente usada como PrEP para reduzir a aquisição do HIV foi estabelecida através de ensaios clínicos controlados por placebo, incluindo homens que fazem sexo com homens, pessoas heterossexuais e usuários de drogas intravenosas. Um dos propósitos da utilização do placebo nesses estudos era evitar um viés de confusão devido à compensação de risco, que ocorre se as pessoas perceberem a si mesmas de serem protegidas pela PrEP e assim, tornarem-se mais propensas de se envolverem em práticas sexuais. Se esta eficácia existe, ela poderia prejudicar a proteção biológica conferida pela PrEP e o seu valor como uma intervenção da saúde pública.

Contexto de Pesquisa

As evidências antes deste estudo

Examinamos todos os ensaios clínicos randomizados (ECR) de profilaxia pré-exposição (PrEP) registrados no banco de dados de Desenvolvimento, Pesquisa e Prevenção do HIV que contém informações completas sobre os ensaios clínicos de prevenção biomédicas do HIV que estão programados, em andamento ou concluídos. E foram identificados vários ensaios controlados por placebo em curso ou já concluídos com objetivo de avaliar a eficácia biológica e projetos de demonstração concebidos para facilitar a implementação, mas não os ensaios randomizados abertos que avaliam a efetividade da vida real.

Valor acrescentado neste estudo

PROUD é o primeiro ensaio randomizado aberto controlado por PrEP e utilizado e uma programação prática e procedimentos para descrever como a PrEP seria utilizada na prática clínica rotineira. Nossos resultados desmentem as preocupações de que a eficácia da PrEP pode ser comprometida quando usada na prática clínica e a redução da incidência de HIV excedeu aquela relatada em qualquer ensaio controlado por placebo. A incidência de HIV entre homens não foi alta sobre a PrEP (nove casos de 100 pessoas-ano), o que indica que a oferta de PrEP seja provável de atrair pessoas que muito provavelmente têm de se beneficiar-se.

Implicações dessas evidências disponíveis

Um programa de preparação de saúde pública da PrEP poderia ter um papel importante na prevenção de condições que requer tratamento ao longo da vida e reduzir a epidemia de HIV. Os obstáculos estruturais e financeiros que possam impedir sua implementação devem ser abordados com urgência.

 Esboçamos o estudo PROUD (Apêndice) para avaliar a efetividade da PrEP. A efetividade foi o efeito líquido da eficácia, da aderência e de qualquer mudança no comportamento sexual como resultado da PrEP. Neste relatório, apresentamos a fase piloto, no qual, avaliamos o recrutamento e a retenção para testar a viabilidade de um ensaio em grande escala. No entanto, inesperadamente a grande quantidade de infecções de HIV nos permitiu apresentar conclusões sobre a efetividade de PrEP, bem como da segurança, da aderência e compensação de risco.

Métodos

Delineamento do estudo e os participantes

            Fizemo-lo pragmático, o ensaio randomizado aberto controlado em 13 clínicas de saúde sexual na Inglaterra. Os participantes elegíveis eram do sexo masculino, tinham 18 anos ou mais e já tinham participado na clínica inscrita, foram examinados para o HIV e outras infecções sexualmente transmissíveis, eram HIV negativo por um ensaio rotineiramente utilizado nas 4 semanas anteriores ou no dia da inscrição e relataram terem feito sexo anal sem camisinha nos 90 dias anteriores e, provavelmente, na opinião do participante fazer sexo anal sem camisinha nos próximos 90 dias. Excluímos os participantes com doença viral aguda, possivelmente devido à soroconversão do HIV, qualquer contraindicação ao fumarato de tenofovir disoproxil ou emtricitabina e aqueles que estão sendo tratados com ou sem o tratamento indicado para a infecção de hepatite B. O estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética de Pesquisa London Bridge. O protocolo de estudo está disponível on-line. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito.

Randomização e encobrimento

Nós randomizamos os participantes aleatoriamente (1:1) para receber a PrEP ambos iniciantes na consulta de inclusão (grupo imediato) ou após um período de diferimento de um ano (grupo diferido). A randomização foi feita por meio de um computador central com tamanhos variáveis de blocos (estratificados por local clínico de quatro, seis e oito) era preparada por um dos peritos em estatísticas (DID) e incorporado dentro do banco de dados realizado no centro de coordenação. A randomização foi feita por membros aprovados da equipe de pesquisa em cada clínica baseada na web. Os parceiros sexuais regulares foram incentivados a se inscreverem juntos, e ambos os parceiros atribuídos ao mesmo grupo para minimizar a possibilidade de partilha de drogas. Nem os pacientes nem os investigadores foram disfarçados para a alocação do tratamento.

Procedimentos

Utilizamos os procedimentos que prevemos para um programa de preparação de saúde pública da PrEP, incluindo a inexistência da consulta de triagem e o uso de HIV e os resultados das doenças sexualmente transmitidas coletadas em outras clínicas e durante as visitas de estudo. Todos os exames laboratoriais foram realizados no local como os ensaios de rotina em conformidade com as normas do Reino Unido para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis. Estas diretrizes recomendam os testes uretral, retal e os testes de amplificação de ácidos nucléicos da faringe para Chamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae,tal como indicada a cultura de N gonorrhoeae; sorologia para sífilis, serológicos ou ensaios de ácido nucléico para a hepatite B e C assim indicado. O protocolo não especificou a coleta e o armazenamento de amostras para HIV, embora esta prática seja  rotineira em algumas clínicas.

 Na vistoria de registro, cenário demográfico, clínico e comportamento sexual foram registrados. Os participantes foram diagnosticados por infecções sexualmente transmissíveis se apresentassem um novo cônjuge uma vez que seus exames anteriores e analisados o estatuto de imunização da hepatite B. Um teste de diagnóstico do anticorpo HIV rápido foi feito se nenhum teste antígeno HIV do anticorpo tivesse sido feito nas 4 semanas anteriores e todos os participantes tiveram um teste antígeno HIV do anticorpo após a randomização. As intervenções para reduzir o risco foram oferecidas de acordo com a prática rotineira na clínica.

A dieta da PrEP era um simples comprimido diário contendo 245 mg de fumarato de tenofovir disoproxil  e 200 mg de emtricitabina ( Truvada; Gilead Science, Foster City, CA, EUA). Os participantes alocados no grupo imediato, inicialmente foram prescritos 30 comprimidos juntamente com informações sobre dosagem e possíveis efeitos colaterais potenciais, incluindo a proteção máxima contra o HIV seria alcançado depois de atingir concentrações de estado estável (cerca de 2 semanas, estimado a partir de cinco meias-vidas de concentrações intracelulares da droga). Uma amostra de sangue foi obtida para medir a creatinina sérica. Uma consulta foi feita dentro de 1 mês, principalmente, como uma verificação de segurança e tolerabilidade e para prescrever 90 comprimidos. Os mesmos procedimentos foram seguidos quando os participantes no grupo de diferido iniciaram a PrEP. O acompanhamento é programado para continuar até o final os participantes inscritos terem concluído 2 anos em estudo.

Todos os participantes foram convidados a comparecer a clínica a cada 3 meses. Estas visitas incluíram um teste de HIV e uma tela para infecções sexualmente transmissíveis bacterianas. A detecção da hepatite C foi indicada se o participante informou ter injetado ou inalado drogas, fisting ou uso de brinquedos sexuais. A PrEP adequada foi  prescrita para prolongar 1 mês antes da próxima consulta trimestral. Uma alteração posterior do protocolo permitiu 6 meses de PrEP a ser prescrita em circunstâncias excepcionais – por exemplo, viagens internacionais. A creatinina sérica era verificada anualmente, mas os testes adicionais foram lançados nas consultas intermediárias se mais de um vestígio de proteína na urina for detectada pela vareta e não que possa ser explicada pela infecção. Os possíveis efeitos colaterais do medicamento em estudo e da descontinuidade para um evento médico foram questionados sobre a consulta. Em caso de soroconversão pelo HIV, a primeira amostra disponível de HIV-positivo foi comprovada para resistência genotípica, de acordo com as orientações do Reino Unido.

Os participantes foram solicitados a completar questionários mensalmente e agendas diariamente sobre comportamento sexual e a aderência à PrEP, quer on-line quer em papel. Um questionário mais detalhado, incluindo informações sobre o número e o tipo de parceiros sexuais nos últimos 90 dias, foi conduzido na inscrição e em consultas anuais. As concentrações plasmáticas de tenofovir foram medidas numa amostra de 52 participantes relataram que eles estavam tomando a PrEP e que participaram de um dos cinco num dia em que o laboratório foi capaz de processar as amostras. Tentamos identificar o HIV e os resultados de infecções sexualmente transmissíveis em pacientes perdidos para o acompanhamento através de pesquisa clínica de registros eletrônicos em outras consultas PROUD.

Resultados

            O primeiro resultado foi o período de acréscimo de 500 participantes e retenção. Os resultados secundários eram infecção pelo HIV, segurança, aderência e compensação de risco (ver protocolo). A infecção pelo HIV foi definida como resultado do teste antígeno e anticorpo reagente do HIV (confirmado pela detecção de HIV na inscrição. Embora o teste retrospectivo de amostras de inscrição para RNA do HIV fosse possível em alguns locais e estes resultados não foram considerados.

Inserimos dados até ao primeiro teste inclusive após 48 semanas ou a data de encerramento do grupo diferido em 13 de outubro de 2014, consoante a circunstância (fase de diferimento). Censuramos as pessoas-ano de observação na data do primeiro teste de HIV reagente para os participantes que se infectaram ou a data do último teste para aqueles que não o fizeram. Contamos as pessoas-ano esperadas de observação presumindo de que os participantes tenham acompanhado todas as visitas de estudo, conforme o protocolo do estudo.

Análise estatística

PROUD foi projetado com um tamanho da amostra de 5000 participantes, impulsionado para detectar uma reclusão de 50% na incidência de HIV entre 2,5 a 1,25 infecções por 100 pessoas-ano. Para o estudo piloto, utilizamos 10% do tamanho da amostra arbitrário de 500. Por causa da inverossimilhança de mostrar a efetividade da PrEP num estudo piloto, os dados inicialmente foram monitorados por um perito independente individual não disfarçado para alocação. Assim, verificou-se que a incidência do HIV era muito maior do que o previsto, um comitê de acompanhamento de monitorização de dados foi instalado em junho de 2014. O comitê considerou a diferença entre grupos na taxa de infecção por HIV (diferença de câmbio), como medida fundamental para a política da saúde pública e adotou um limite de confiança de 2,5% inferior maior que duas infecções por 100 pessoas-ano como um limiar de notificação para o comitê de direção, embora este não fosse uma norma formal de fechamento.

A análise incluiu todos os participantes de acordo com suas alocações aleatórias (intenção de tratar) além da exclusão de individuo com um resultado antígeno-anticorpo do HIV reagente na análise da inscrição da incidência do HIV (intenção de tratar modificada). Comparamos as taxas de incidência entre os dois grupos ambos pela diferença da taxa e o risco relativo. Calculamos exatos 90% ICs melhor do que 95% porque estávamos interessados principalmente no limite de confiança inferior, por exemplo, a estimativa mínima da efetividade. Procedemos com um número diretamente necessário para tratar ou evitar (impedir ou atrasar) uma infecção por HIV a partir da diferença da taxa recíproca. Todas as análises utilizadas na coleta de dados durante a fase de diferimento ou experimental, até a data de extração em 10 de junho de 2015. Planejamos avaliar a adesão a nível individual e o comportamento sexual longitudinal, mas a baixa proporção de participantes que concluíram o questionário mensalmente e diário nos impediu de fazê-lo. Portanto, relatamos as prescrições gerais do medicamento em estudo e análises transversais do comportamento sexual com base na linha de base e 1 ano de questionários. Comparamos o número de parceiros sexuais anais diferentes em 1 ano em cada grupo usando um teste estratificado para orientação geral, de acordo com a categoria na consulta de inscrição. Usamos a regressão logística para analisar a probabilidade de detectar uma infecção sexualmente transmissível durante o acompanhamento para ajustar o número de telas (como um termo linear). Fizemos a análise estatística com Stata (versão 13.1).

O teste está registrado em ISRCTN (ISRCTN94465371) e Clinical Trials.gov (NCT02065986).

Funções da fonte de financiamento

Colaboradores dos financiadores tiveram uma função no projeto do estudo, coleta de dados, análise, interpretação e escrita do relatório. O autor correspondente teve acesso total a todos os dados no estudo e a responsabilidade final pela decisão de submeter-se para publicação.

Resultados

 Nós randomizamos 544 participantes nomeados entre 29 de novembro de 2012 e 30 de abril de 2014: 275 ao grupo imediato e 269 ao grupo diferido. Dois participantes tinham se inscrito duas vezes para acessar a PrEP e foram analisados no grupo diferido.

Perfil do estudo

Primeiro a diferida e, posteriormente, a imediata; consideradas no grupo diferido para a análise, mas contínuo na profilaxia pré-exposição. † 19 casais foram destinados para o mesmo grupo (14 para a imediata e cinco para a diferida) incluindo seis pares (todos designados para o grupo imediato) não inscritos concomitantemente. # Um participante que foi designado para o grupo diferido estava prescrito na profilaxia pré-exposição imediata incorretamente; ele foi incluído no grupo diferido para a análise, mas continua na profilaxia pré-exposição. § Abrange os incapazes de contatar, afastados e não comparecimentos deixam de estar em risco. ¶O estatuto serológico HIV constatado se confirmado o teste HIV positivo ou HIV negativo após 48 semanas ou após 13 de outubro de 2014.

O comitê de acompanhamento dos dados considerou os resultados de uma análise interina em 06 de outubro de 2014 e alertou o Comitê de Direção para um aumento de risco significativo de infecção pelo HIV no grupo diferido.

Em 13 de outubro de 2014, os investigadores principais em sites foram solicitados pelo Comitê de Direção para oferecer a PrEP a todos os participantes no grupo diferido que ainda não tiveram esta oportunidade (n=163).

As características da linha de base estavam bem equilibradas entre os dois grupos. A idade média era de 35 anos (29-43), 327 (61%) dos 540 participantes eram universitários graduados; 217 (40%) de 540 nasceram fora do Reino Unido e 160 (30%) de 540 viviam com um parceiro. Nos últimos 12 meses, 331 (64%) de 517 tinham sido diagnosticados com uma infecção sexualmente transmissível (172[33%] com gonorreia ou clamídia retal); 184 (36%) dos 510 tinham recebido pelo menos um curso de profilaxia pós-exposição e o número médio de testes de HIV foi de 3 (IQR 2-4). 231 (44%) dos 525 participantes tinham usado uma ou mais drogas associadas à desinibição sexual (y-hidroxibutirato,4-metilmetcnoma ou metanfetamina) nos últimos 90 dias.

Características da linha de base

Os dados médicos estão no intervalo interquartil (Q3-Q1) ou n (%). Dois participantes em cada grupo não devolveram o questionário. Faltavam dados por etnia (nenhum no grupo imediato verso dois no grupo diferido), educação (um vs nove), situação profissional (nove vs dois), nascido fora do Reino Unido (um versus nove), status de relacionamento (nove versos  um), status de circuncisão ( dois vs dois), chemsex ( sete verso  oito), histórico de infecção sexualmente transmissível ( treze vs dez) , testes de HIV anteriores (dez verso dez) e o uso de profilaxia pós-exposição (15 vs15).

*O uso de qualquer ácido gama-hidroxibutírico, 4-metilmetcatinona ou metanfetamina para facilitar e melhorar o sexo.

† Gonorreia, clamídia ou sífilis.

14 (5%) dos 275 participantes no grupo imediato estavam prescritos sem mais medicamento em estudo após a prescrição inicial. Em geral, o medicamento em estudo foi suficiente prescrito para 88% do tempo de seguimento total. Tenofovir foi detectado no plasma de todos os 52 participantes da amostra (intervalo de 38-549 ng/mL) que relataram que estavam tomando a PrEP. 21 (8%) dos 275 participantes interromperam ou faltaram às doses por causa de 28 episódios de eventos adversos. 13 dos episódios foram considerados relacionados ao medicamento em estudo. Os sintomas mais comuns relacionados ao medicamento foram náuseas, dor de cabeça e artralgia. Três dos 21 participantes interromperam o medicamento em estudo por causa da alta concentração de creatinina; dois tiveram comorbidades e estavam tomando medicamentos concomitantes sob prescrição, mas uma relação ao medicamento não poderia ser excluída e um teve intenção de indicar os medicamentos recreativos. 29 eventos adversos graves (inclusive uma morte) foram relatados em 27 participantes, mas nenhum foi atribuído ao medicamento em estudo (Apêndice p.5).

Tabela 2

Interrupção do tratamento por causa de eventos adversos clínicos e laboratoriais, por participante.

Casos em participantes no grupo imediato durante a fase de deferimento do acompanhamento. Todos os participantes exceto o participante B que reiniciou o medicamento em estudo.

*Tal como avaliada pelo médico do paciente.

O uso da profilaxia pós-exposição (a dieta recomendada no momento do estudo foi um curso de 28 dias de fumarato de tenofovir disoproxil-emtricitabina acrescida de lopeinavir) foi comum no grupo diferido. 174 medicamentos foram prescritos para 85 participantes durante a fase de diferimento: 36 participantes receberam um medicamento, 27 receberam dois medicamentos e 22 receberam três ou mais medicamentos. A profilaxia pós-exposição também foi prescrita para 12 participantes (14 receitas) no grupo imediato neste período.

Três participantes (dois no grupo imediato, um no grupo diferido) fizeram o teste do antígeno-anticorpo reagente ao HIV na linha de base (todos foram não reagentes por um teste local de anticorpo; figura1). Outros 18 participantes não tiveram os testes de HIV registrados após a consulta de registro deixando 523 (96%) dos 544 que contribuíram para a análise da incidência de HIV. Tivemos 243 pessoas-ano de acompanhamento para o grupo imediato (94% dos esperados de 259 pessoas-ano). 20 pacientes tiveram novas infecções da incidência de HIV no grupo diferido (figura2), dos quais seis tinham sido prescritos de um total de 12 medicamentos de profilaxia pós-exposição durante o follow-up. Em seis pacientes, o último teste antígeno-anticorpo foi negativo na consulta de registro. Por contraste, apenas três incidências de infecção por HIV ocorreram no grupo imediato. Um participante teve um teste reagente na consulta da 4ª semana e a infecção foi considerada para ter pré-datados no início da PrEP, com base no histórico fornecido. O segundo participante era HIV reagente em 61 semanas e não tinha sido prescrito no medicamento em estudo desde a consulta de registro. O terceiro participante apresentou uma doença soroconversão em 53 semanas; seu último comparecimento à clínica foi prescrito 90 comprimidos do medicamento em estudo. Estes resultados sugerem que não há avanço de infecções pelo HIV em participantes que estavam para tomar a PrEP.

Incidências de infecções pelo HIV

O limite esquerdo para cada caso de HIV representa o último teste de HIV não reagente; o limite direito representa o primeiro teste de HIV reagente. A linha pontilhada representa a hora de quando os participantes no grupo diferido começaram a ser aceitáveis para a profilaxia pré-exposição conforme o protocolo original. *Teve uma amostra da inscrição armazenada que examinou o RNA de HIV positivo, mas foi mantido na análise.

A incidência de HIV foi significativamente menor no grupo imediato (1-2 casos por 100 pessoas-ano, IC 90%: 0,4 – 2,9) do que no grupo diferido (9.0 por 100 pessoas-ano, IC 90 % 6,1-12,8; p=0, 0001). Esta diferença corresponde a uma redução proporcional de 86% (IC 90% 64 – 96) e uma diferença de taxa de 7.8 por 100 pessoas-ano (IC 90% 4,3 – 11,3). 13 homens (IC 90% 9,23) numa população semelhante necessitaria acessar por um ano da PrEP para evitar a própria infecção pelo HIV. Diagnósticos de HIV no grupo diferido foram distribuídos de forma bastante equilibrada através do follow-up (apêndice p.7).

Todos os cinco participantes no grupo imediato que tiveram infecção pelo HIV foram examinados para a resistência. Dois dos três participantes com um teste reagente na inscrição ou na 4ª semana da consulta desenvolveram 184 mutações na Transcriptase reversa (Met184Ile/Met, Met184Ile/Val/Met ), provavelmente selecionadas pela exposição a emtricitabina. Nenhuma resistência foi detectada nos dois participantes com infecções posteriores, o que não foi surpreendente quanto a sua não adesão visível à PrEP. Nenhum participante teve mutações associadas ao tratamento com  fumarato de tenofovir disoproxil (Lys65 Arg, Lys 70 Glu).

Questionários sobre comportamento sexual nos últimos 90 dias foram concluídos e retornados por 534 participantes na linha de base (271 vs 194). O número total de diferentes parceiros sexuais anais variou extensamente em dois pontos no tempo e nós não encontramos diferenças significativas entre os grupos em 1 ano (p=0,57; apêndice p.8). No entanto, uma proporção maior de participantes distribuídos a PrEP imediata que os distribuídos a PrEP diferida relataram que fizeram  sexo anal receptivo com dez ou mais parceiros sem camisinha (21% VS 12%; p=0,03, teste de tendência).

152 (57%) de 265 participantes no grupo imediato versus 124 (50%) de 247 no grupo diferido foram diagnosticados com uma ou mais infecções bacterianas sexualmente transmissíveis durante o follow-up, mais comumente gonorreia e clamídia. A comparação randomizada foi inclinada pelo maior número de telas para infecções sexualmente transmissíveis no grupo imediato versus o grupo diferido (que significa 4,2 vs 3,6), uma consequência de mais estudo clínico de frequência regular para juntar receitas no grupo imediato. Após o ajustamento para o número de telas, nós não encontramos diferença significativa entre os grupos, tanto para infecções sexualmente transmissíveis individuais ou globais. Particularmente, a proporção de participantes diagnosticados com gonorreia ou clamídia retal, que é um indicador de sexo anal receptivo sem camisinha foi muito semelhante nos dois grupos. Seis incidentes de infecções da hepatite C ocorreram três em cada grupo. O uso de medicamento injetável foi à possível rota de transmissão em três destes participantes (dois no grupo imediato verso um no grupo diferido) e um quarto participante (no grupo diferido) adquiriu a infecção do vírus da hepatite C ao mesmo tempo ou pouco tempo depois da infecção pelo HIV.

Tabela 3

Infecções bacterianas sexualmente transmissíveis

Infecções diagnosticadas durante a fase de diferimento de acompanhamento. Análise com base em participantes com pelo menos uma tela.

*Adaptado para o número de telas por infecção foi específico.

†Localizado na garganta, uretra ou reto.

Debate

Nossos resultados contradizem assuntos importantes de que a efetividade da PrEP seria comprometida em um cenário do mundo real. De fato, as reduções da incidência do HIV registraram excesso que o relatado em qualquer estudo clínico controlado por placebo. A proporção de infecções sexualmente transmissíveis, incluindo gonorreia ou clamídia retal, não diferiu significativamente entre os grupos, apesar de uma sugestão de compensação de risco dentre uma pequena proporção de beneficiários da PrEP.

O estudo tem pontos fortes e fracos. Primeiro, o estudo controlado randomizado em vez de desenho placebo-controlado permitiu-nos coletar o resultado que é mais pertinente para avaliar a PrEP dentro de um programa de prevenção da eficácia biológica direta do medicamento e a eficácia indireta do comportamento sexual alterado entre os indivíduos sabiam que estavam tomando a PrEP. Os estudos controlados por placebo podem subestimar a verdadeira aderência porque tem menos incentivo para tomar um comprimido quando o participante sabe que pode ser um placebo. Segundo, a falta de informação sobre a aderência à PrEP e o comportamento sexual é uma limitação. No entanto, as concentrações medidas no medicamento registraram os relatos dos participantes que disseram que estavam tomando o medicamento em estudo, em contraste com os estudos controlados por placebo. A ausência de dados longitudinais durante o comportamento sexual é decepcionante, porque não podemos avaliar precisamente de que modo os participantes corresponderam à aderência ao risco e os insights sobre a compensação de riscos sejam limitados ao ponto no tempo único em 1 ano. Entretanto, fomos capazes de utilizar coleta de dados clínicos de rotina para os resultados de telas para HIV e doenças sexualmente transmissíveis no banco de dados do estudo e efetuar um elevado nível de acompanhamento para esses pontos de extremidade. Um estudo maior teria dado mais estimativas precisas do efeito da PrEP em infecções sexualmente transmissíveis. Terceiro, dois homens inscritos duas vezes para acessar PrEP, é possível que outros co-escritos  no grupo diferido sem detecção ou acessado a PrEP de outras fontes, resultando na efetividade da PrEP pode ser subestimado. Finalmente, porque o processo interrompido cedo, a probabilidade do tipo de erro I seja aumentada.

Uma questão importante na implementação de programas da PrEP é elegibilidade. Incluímos os participantes que relataram que fizeram pelo menos um ato sexual anal nos 90 dias anteriores; consequentemente, o comportamento sexual de risco relatado no registro era diversificado. Apesar dos critérios de elegibilidade e o uso extensivo de profilaxia pós-exposição, registramos uma alta incidência de HIV devido a nove casos devido à ação de 100 pessoas-ano no grupo diferido. Esta conclusão foi a determinante principal da estimativa altamente favorável de 13 homens semelhantes que necessitavam acessar a PrEP por 1 ano para evitar uma infecção por HIV. Infecções adicionais teriam ocorrido na parte inferior da cadeia de transmissão não estão presentes neste valor. A incidência foi 7 vezes maior aproximadamente que a estimativa nacional de 1,34 casos por 100 pessoas-ano por homens que fazem sexo com homens presentes nas clínicas de saúde sexual em 2012, resultante dos dados do teste de avidez. Embora os participantes no estudo PROUD fossem muito mais propensos tinham tido infecções retais e havia usado profilaxia pós-exposição senão fosse à população total de homens que fazem sexo com homens presentes nas clínicas de saúde sexual, a quantidade diferencial na incidência de HIV, contudo foi surpreendente. A diferença recomenda que a população do estudo PROUD fosse altamente seletiva, não obstante a elegibilidade ampla, e a oferta da PrEP comumente atraísse  aqueles  homens que têm a maior probabilidade de beneficiar-se. Esta conclusão é altamente animadora para a implementação da PrEP, apesar de quantificar a possível procura no Reino Unido permanece um desafio.

Uma desvantagem decorrente da PrEP é a formação de vírus resistentes aos medicamentos e a decorrente perda de opções de tratamento. Conforme foi a causa nos ensaios controlados por placebo, pacientes que tiveram uma infecção aguda quando a PrEP foi iniciada tinham o  maior risco de desenvolvimento de resistência aos  medicamentos. A infecção aguda somente pode ser excluída se o rastreio do teste do HIV do período seguinte nenhuma exposição potencial ao HIV, o qual não é prático em pessoas que fazem sexo frequentemente e um atraso no início da PrEP carrega  o maior risco de uma infecção de HIV que poderia ser evitado.

Uma análise econômica com base num modelo matemático adaptado à epidemia do Reino Unido em homens que fazem sexo com homens sugere desde que direcionada à PrEP a esse grupo a partir de 2016 seria eficaz de custo efetivo de preços praticados ou sem a implementação específica se o fumarato de tenofovir disoproxil-emtricitabina fosse reduzido pela metade no preço. Os pesquisadores no estudo YPERGAY relataram a mesma redução de 86% na incidência de HIV utilizando uma dieta sob demanda de fumarato de tenofovir disoproxil -emtricitabina: dois comprimidos tomados 2-24h antes do sexo, um tomado 24h mais tarde e um tomado 48h mais tarde. O número médio de pílulas tomadas a cada mês era 16, o que custaria cerca da metade da dieta diariamente. Assim como poucas pílulas, outros benefícios da dieta mediante pedido incluem a maior facilidade de que a PrEP pode ser interrompida durante períodos de redução de risco ou não.

No Reino Unido, o alto padrão da prevenção é alto, com serviços gratuitos walk-in, contanto que, a blindagem do HIV, infecções sexualmente transmissíveis, tratamento para infecções sexualmente transmissíveis, preservativos, o estímulo de usá-los a profilaxia pré-exposição e o apoio para a mudança de comportamento. Não obstante, muito continue ainda uma sobrecarga significativa elevada de novos diagnósticos de HIV em homens que fazem sexo com homens já presentes nas clínicas de saúde sexual e, assim, acessar este padrão de presença. Uma redução notável na incidência do HIV em pessoas que tomam PrEP, sem um crescimento dimensível em outras infecções sexualmente transmissíveis, é encorajado novamente por clínicos, comunidade e pelas interessadas da saúde pública. Serviços nacionais de saúde estão sob restrições financeiras, mas eles não podem dar ao luxo de ignorar os resultados de PROUD e YPERGAY que apóiam fortemente o aumento da PrEP ao padrão atual de prevenção para homens que fazem sexo com homens  por meio de risco de infecção pelo HIV.

Colaboradores

DTD e SM projetaram o estudo junto a ONG e NA. MD foi o médico do estudo. DID fez a análise com a consultoria de DTD, ANP e SM. MG preparou o levantamento de dados qualitativos, o envolvimento da comunidade e o participante da reunião da comunidade.

GR, AKS, AC, IR, GS, NM, CB, CJL, VA, MB, JF, ST, AS, MF, AMC e SM foram os pesquisadores principais locais ou executavam os  estudos clínicos. AM conduziu a participação do grupo comunitário. SHK consultou e gerenciou sobre a concentração de teste de drogas. BG, ONG, AMJ, SM e ANP eram membros do Comitê de Direção; MD, DID, MF, MG, AM, NA, JR e AKS participaram como observadores. SM e DTD escreveram a primeira versão do estudo e  as versões posteriores. Todos os autores analisaram o estudo e aprovaram a versão final.

Declaração de interesses

JR é funcionário da Gilead Sciences e possui ações da empresa. AS tornou-se colaborador em 17 de junho de 2015. Gilead Sciences forneceu o financiamento à instituição de DID, DTD, MG e SM para este trabalho e diárias de comparecimento à comissão consultiva numa PrEP e as  palestras por SM. O Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido forneceu apoio a SHK. MF e MB receberam honorários particulares da Gilead Sciences para comparecerem no Conselho Consultivo de profilaxia pré-exposição relevante para este trabalho. Os subsídios foram concedidos às instituições dos autores das seguintes empresas: Gilead (AC, MD, MF, JF, BG, RG, SHK, ST); Bristol- Myers Squibb (BG, SHK); ViiV Pharmaceuticals ( JF, BG, RG, SHK); Janssen ( JF, SHK); Merck (SHK) e Pfizer (RG) para outros estudos. O auxílio financeiro para a participação em conferências foi fornecido aos autores pela Gilead (AC, SHK, ST); Janssen (AC); Abbvie (SHK); Roche (RG) e ViiV (SHK). Os honorários particulares para comparecem aos conselhos consultivos foram fornecidos pela Gilead (MB, MF, BG, NM, ANP, IR); Jansen (MD, MF, RG); Abbvie (MF, BG); ViiV (MG, BG, NM) e Bristol- Myers Squibb ( MF, BG). SM é o  nomeado sobre patentes de vacina contra o HIV com todos os lucros vai diretamente para o Colégio Imperial de Londres (Imperial College London).

Confirmações

Dedicamos o presente artigo ao falecido Professor Martin Fisher, que defendeu o tratamento e a prevenção no Reino Unido por duas décadas e de quem a liderança e companheirismo, sentimos falta. O estudo foi apoiado para este fim específico por fundos da MRC Clinical Trials Unit na University College London e uma inovação da Saúde Pública da Inglaterra e a maioria das clínicas receberam apoio por meio do Instituto Nacional de Pesquisa de Saúde Clínica  em Rede do Reino Unido. Gilead Sciences forneceu a Truvada, distribuiu os medicamentos para as clínicas, concedeu o financiamento para os testes de diagnóstico complementares incluindo as concentrações do medicamento no plasma. Agradecemos aos participantes do PROUD que reconheceram a necessidade do estudo do projeto, a dedicação da equipe clínica, supervisão de comitês de governança previu como o estudo desenvolveu incluindo o envolvimento do grupo comunitário que ajudou a incentivar o recrutamento e nos aconselhou sobre a divulgação. Uma lista completa dos colaboradores é apresentada no apêndice.

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Observações:

Gilead Sciences é uma empresa norte-amarericana.