Dolutegravir e efeitos colaterais relacionados ao sistema nervoso central

Dolutegravir

Dolutegravir e efeitos colaterais

Insônia, tontura, dor de cabeça e outros efeitos colaterais-sistema nervoso central ocorrem mais frequentemente no cotidiano dos pacientes que usam dolutegravir de uma forma diferente do que de ensaios clínicos sugeriram e ocorrem comumente em mulheres, pessoas acima de 60 e pessoas iniciando o uso de abacavir simultãneamente afirmou um grupo de pesquisa alemão ao Congresso Internacional sobre terapia medicamentosa na infecção pelo HIV (HIV Glasgow) na terça-feira.

Dolutegravir (Tivicay, também combinado com abacavir/lamivudina em Triumeq) é um inibidor de integrase de segunda geração que é recomendado como uma das opções preferidas para o tratamento de primeira linha na Europa e Estados Unidos diretrizes de tratamento. Dolutegravir tem um perfil de efeito colateral ‘limpa’ em comparação com alguns outros medicamentos comumente prescritos anti-retroviral. Em particular, fase IIb e estudos de fase III mostraram uma taxa mais baixa de toxicidade do sistema nervoso central em pacientes recebendo dolutegravir quando a droga foi comparada com efavirenz.

Dolutegravir (Tivicay, também combinado com o abacavir / lamivudina   Triumeq) é um inibidor da integrase de segunda geração que é recomendado  nas directrizes de tratamento como uma das  opções preferidas para tratamento de primeira linha nos Estados Unidos e Europa. Dolutegravir tem um perfil de efeitos secundários “clean” em comparação com algumas outras  drogas  antirretrovirais comumente prescritas. 

A fase 2.b e os estudos de fase III mostraram uma taxa mais baixa de toxicidade do sistema nervoso central em pacientes tomando dolutegravir quando a droga estava em comparação com efavirenz.

Desde a aprovação da comercialização concedida em 2014, a evidência emergente da prática clínica  sugere que dolutegravir está associado com uma maior incidência de efeitos colaterais  neuropsiquiátricos do que quando estava em ensaios clínicos.

Por exemplo, um estudo de coorte na Holanda  descobriu que 14% das pessoas que começaram com TARV com dolutegravir  entre 2014 e  2016 parou com o uso da droga devido a efeitos colaterais, predominantemente a insônia, ansiedade, depressão e psicose. 

Desconforto gastrointestinal estava citado como uma razão para a mudança de dolutegravir neste coorte.

Para examinar a incidência de neuropsiquiátrica efeitos colaterais associados com a droga, os pesquisadores na Alemanha concluíram em um estudo retrospectivo entre pacientes que começaram a tomar um inibidor da integrase entre 2007 e abril de 2016, quando notícia de possíveis transtornos  neuropsiquiátricos como efeitos secundários do dolutegravir que primeiro emergiram. 

Bancos de dados de clínicas participantes dos estudos registraram rotineiramente a principal razão para mudar o tratamento, fornecendo pesquisadores com informação consistente e imparcial sobre as razões para a mudanças, comparado às taxas de interrupção no prazo de dois anos de terapia de partida entre dolutegravir, raltegravir (Isentress) e elvitegravir (Vitekta, também em   Stribild), a fim de determinar se o efeito colateral é especificamente ligado ao dolutegravir ou um efeito colateral que ocorre em algum grau com todos os inibidores de integrase.

Pesquisadores observaram que as razões que levaram à interrupção eram devidas a insônia, sono perturbação, tontura, agitação, ansiedade, depressão, falta de concentração, dor de cabeça, “lentidão de pensamento” sensação de alfinetadas e picadas de agulhas sem explicação plausíveis que são efeitos colaterais do Dolutegravir.

Um total de 1704 pacientes passaram a receber TARV com um inibidor da integrase  com os índices abaixo:

  • dolutegravir 985;
  • elvitegravir 287;
  • raltegravir 678)

O acompanhamento médio variaou de 36 meses para pacientes expostos ao raltegravir e 11,5 meses para pacientes expostas ao dolutegravir.

Descontinuação devida a qualquer evento adverso ocorreram mais frequentemente a três pessoas expostas ao elivitegravir do que quaisquer  exposição ao raltegravir ou dolutegravir, mas quando se referia às taxas de eventos adversos e neuropsiquiátricos levando à interrupção do tratamento  foram calculadas, estes foram considerados substancialmente superior ao dolutegravir do que para outros quaisquer medicamentos da mesma classe.

  Descontinuação devido a qualquer evento adverso (12 meses/taxa) Descontinuação devido a evento neuropsiquiátrico  (taxa/ de 12 meses)
Dolutegravir 7,6% 5,6%
Elvitegravir 7,6% 0,7%
Raltegravir 3,3% 1,9%

Na grande maioria dos casos, os pacientes relataram dois ou mais  eventos neuropsiquiátricos. 

Em todos os pacientes o neuropsiquiátricos problemas desapareceram rapidamente depois de haver a descontinuação da adminstração do dolutegravir, mas ressurgiu em seis pacientes que escolheram para retomar o tratamento com o dolutegravir e em nenhum caso efeitos colaterais resultaram em hospitalização.

Em comparação, 14 pacientes pararam a TRAV com raltegravir devido à  efeitos neuropsiquiátricos, principalmente dor de cabeça ou parestesia, ou insônia.

 

Efeitos colaterais neuropsiquiátricos que  levaram à suspensão de dolutegravir foram mais frequentemente observado nas mulheres, em pessoas com 60 anos ou mais e indivíduos em que o abacavir foi administrado ao mesmo tempo que dolutegravir.

As taxas de efeitos colaterais neuropsiquiátricos vistos no coorte relatado aos estudos foi muito mais elevada do que em clínica ensaios. 

Romina Quercia da ViiV Healthcare relatou um resumo dos dados de clínica ensaios.

Pesquisadores analisaram dados de segurança a partir de  ensaios de nível III do dolutegravir de fase 3.b sem estabelecer uma clara compreensão da frequência de efeitos colaterais neuropsiquiátricos:

  • ansiedade
    depressão (depressão, depressão bipolar, suicídio pensamentos e hipomania);
  • Insônia e pesadelo /sonhos anormais.

Quatro estudos foram incluídos na análise, os seguiontes ensaios: 

 

  1. Primavera-2,
  2. SINGLE
  3. Flamingo 48 semanas a  96 semanas
  4. todo-mulheres ARIA julgamento.

 

Um total de 2634 participantes foram recrutados para os quatro estudos, 1,315 de que foram tratados com dolutegravir.

As baixas taxas de neuropsiquiátrica eventos foram observados em todos os tratamentos estudo braços, com a maioria ser -grade baixa. 

No entanto, uma maior incidência estava observada no único estudo em comparação com outros ensaios, com 17% dos pacientes com uso de relataram insônia, 10% pesadelos/sonhos anormais, 8% e 7%depressão ansiedade. 

Estas taxas foram menores do que aquelas vistas entre pacientes com o efavirenz.

Taxas de efeitos colaterais neuropsiquiátricos que levaram à interrupção do tratamento eram inferiores a 5% em todos os ensaios.

Depressão levou à interrupção da terapia com dolutegravir por um paciente, com duas outas pacientes tratadas com  raltegravir-  e sete tratadas com efavirenz parando tratamento por causa deste evento adverso. Dois pacientes pararão a terapia com dolutegravir por causa da insónia com três pacientes tratados com efavirenz  interrompendo o tratamento por esta razão.

Sonhos anormais / pesadelos causados foram relacionados ao uso de dolutegravir e sete pacientes levados ao efavirenz como razão para interromper a terapia.

Não houve casos de retirada de dolutegravir por causa da ansiedade, embora quatro pacientes tiveram a terapia com efavirenz retirada, por esta razão durante a terapia.