Cura da AIDS? A Nature Não Disse Isso!

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A Pandemia da AIDS

, Blog Soropositivo. OrgCura da AIDSUm sonho para muitos! E que venha logo. Mas que venha corretamente! Não como promessas alegadamente alvissareiras e só…

Mara me deu um aviso sobre uma matéria  e eu saí à caça do estudo.

E o encontrei. Ele usa a terminologia choque e morte que me faz lembrar de uma outra farmacopeia de cientistas:

O assim chamado “chutar e matar”. Muitos chutes depois nada estava morto. Exceto as minhas quase inverossímeis esperanças! Sim! Tive muita esperança na época e, diante dos resultados de então tenho, agora, alguma esperança.

A Cura da AIDS Não É Algo Para Hoje. Temos muito a Resolver

Nada como a moderação. 

Pois, como está na nature,  ‘choque e morte’ pode parecer nome de estratégia militar, mas, na verdade, descreve o modelo dominante atualmente usado na busca de uma cura para a infecção pelo HIV-1 que, há poucos tempos, eu reforço, era chutar e matar.

Embora a terapia antirretroviral (TARV) seja altamente eficaz para limitar a extensão da infecção, o vírus pode se esconder de forma “latente” nas células imunes chamadas células CD4+ T, em reservatórios.

E a maior parte destes reservatórios permanecem nas células que compõem os tubos intestinais, que, abertos e espalhados ocupam, nada mais, nada menos, que as proporções de um campo de futebol oficial, passando por pouca ou nenhuma transcrição e, portanto, indetectáveis pelo sistema imunológico 1,2

AZD5582 😡não é otimizado para uso em seres humanos 😡; no entanto, esses resultados sugerem que a ativação farmacológica da via não canônica de NF-κB pode ser uma maneira atraente de desencadear a expressão do gene HIV-1 como parte de uma abordagem de choque e morte (Fig. 1).

Não tenho autorização para publicar a imagem - No final do texto porei os escritos relativos à imagem 

Embora a terapia antirretroviral (TARV) seja altamente eficaz para limitar a extensão da infecção, o vírus pode se esconder de forma “latente” nas células imunes chamadas células CD4+ T, em reservatórios.

E a maior parte destes reservatórios permanecem nas células que compõem os tubos intestinais, que, abertos e espalhados ocupam, nada mais, nada menos, que as proporções de um campo de futebol oficial, passando por pouca ou nenhuma transcrição e, portanto, indetectáveis pelo sistema imunológico 1,2.

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Muita Calma Nesta Hora A Cura do HIV Certamente Demora

O problema em si é a necessidade de certificar-se destas curtas,

E é uma mulher sensata, virologista da Universidade de Paris P  Tudo começou em 1983, quando a pesquisadora publicou na revista Science a descrição de um retrovírus que depois seria chamado de HIV. A cientista, anos mais tarde, reconheceu que naquele momento eram muito ingênuos. O link abre em outa aba!

CLARAMENTE INSUFICIENTE

Há Ainda Muito Trabalho a ser feito

O fato é que Ronald Reagan Prometeu Uma vacina e uma curada AIDS para dali a dois anos e, trinta e tantos anos depois não se sabe muito.

E, colando uma amiga e infectologista “a AIDS é a pontinha do iceberg de tudo o que acontece em nossos corpos depois do HIV entrar nele

Tais tratamentos ainda precisam ser projetados.(…)

😡 E vem a nossa mídia falando em cura😡

Eu recebi algumas horas atrás a mensagem de um amigo:

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A intenção dele é boa e eu sou grato pelos votos. Mas a percepção dele está equivocada pela forma com as quais as notícias são colocadas! (…_

No segundo estudo, McBrien et al4 usaram uma abordagem completamente diferente, embora complementar, para interromper a latência viral. Novamente, os autores usaram camundongos humanizados tratados com ART depois de infectados com HIV-1 e macacos rhesus infectados com SIV tratados com TARV.

 Não Será com uma intervenção Imunológica isolada

Eles combinaram duas intervenções imunológicas. O primeiro envolve a depleção mediada por anticorpos das células CD8+ T- células imunológicas previamente demonstradas em ação em conjunto com a TARV para reduzir os níveis de transcrição viral5


O segundo, administrado concomitantemente, envolve o tratamento com um medicamento chamado N-803, que ativa fortemente a molécula sinalizadora interleucina-15 (IL-15), e que anteriormente foi mostrada 6 para ativar a transcrição do HIV-1 in vitro. Como Nixon e colegas, os pesquisadores descobriram que seu tratamento causou aumentos substanciais nos níveis de vírus no sangue e no RNA viral em células de vários tecidos.

Reativação robusta e persistente do SIV e HIV pelo N-803 e esgotamento das células CD8 +

Não posso usar a figura por conta de direitos autorais não liberados mas a legenda da figura um diz o que segue abaixo

Figura 1 Duas abordagens para reativar o HIV-1 adormecido. O HIV-1 pode integrar-se ao genoma das célulasCD4+ de Tforma latente - não é transcrito para o RNA mensageiro e, portanto, não é detectado pelo sistema imunológico do corpo. Dois artigos descrevem tratamentos de "choque" que podem reativar a transcrição do HIV latente em camundongos e o vírus relacionado SIV em macacos. Nixon et al.3 usaram um medicamento chamado AZD5582 para ativar a via de sinalização não canônica de NF-κB, que estimula a transcrição do vírus. McBrien et al.4 usaram duas intervenções - um medicamento chamado N-803 para estimular a proteína IL-15, que promove a transcrição, e um tratamento com anticorpos que empobrece as células imunes chamadas célulasCD8+ T, que parecem ter um papel importante na diminuição da transcrição do HIV. Depois que esses tratamentos de choque reativaram o vírus, intervenções que visam e matam as células CD4 portadoras de vírus as Células TK devem ajudar a eliminar o reservatório viral latente. 

À primeira vista, as intervenções combinadas usadas por McBrien e colegas podem parecer contraditórias, porque a IL-15 é um dos ativadores mais fortes do CD8+ Células T7,8. Mas os efeitos sinérgicos dessas duas intervenções levantam a possibilidade provocativa de que as melhores estratégias para atingir células reservatórias virais envolvam uma mistura de intervenções imunes – suprimindo componentes imunes que parecem ter um papel na estabilização da latência viral (como as células CD8+ T) enquanto ativa outras que podem interromper efetivamente a latência (como a sinalização de IL-15).

E o Texto Original diz isso:

How exactly CD8+ T-cell depletion interacts with IL-15 to reverse HIV-1 latency is unknown.

Não se sabe exatamente como CD8+TR interage com a IL-15 para reverter a latência do HIV-1.


Quando alguém redige algo assim, qualquer pessoa com boa interpretação do texto percebe que não se fala de cura para hoje ou amanhã!!!! Engano-me^?

É brincadeira uma coisa assim! Eu não consigo entender como um texto científico pode render o que rendeu como manchete na mídia deste país!!!!!

Dada a vasta gama de efeitos diretos e indiretos resultantes da depleção de células CD8+ T9, não será fácil definir os mecanismos moleculares precisos subjacentes a essa sinergia.  Porém, o entendimento dessa relação pode revelar as proteínas que que são alvejadas em conjunto por essas intervenções e, portanto, poderiam ser usadas para otimizar a reversão da latência na clínica.

Além dos avanços que eles fazem, os estudos atuais mostram alguns dos desafios conceituais e técnicos intrinsecamente associados à reversão da latência farmacológica. 

Primeiro, os agentes de reversão de latência (LRAs) avaliados (assim como todos os outros LRAs descritos até agora 10) têm como alvo fatores que têm papel crucial na modulação da transcrição de genes de células hospedeiras (as nossas), além da transcrição viral. 

Seu uso, portanto, traz um risco intrínseco de efeitos tóxicos fora do alvo. 

Defeitos Letais e Incertezas

A toxicidade dos LRAs descritos por McBrien et al. e Nixon et al. parece ser aceitável em modelos animais, com a maioria mostrando nenhum efeito colateral clínico. No entanto, padrões de segurança muito mais rigorosos devem ser atendidos em ensaios clínicos em humanos. (ufa)!

Defeitos Letais

Mecanismos de latência viral podem variar entre as células reservatórios virais individuais e provavelmente são influenciados pela posição em que os genomas do HIV-1 se integraram aos cromossomos das células hospedeiras 11. Portanto, é possível que apenas subconjuntos de células respondam a LRAs individuais, que geralmente têm como alvo um mecanismo específico de latência viral. A proporção real de células do reservatório viral que responderam às intervenções nos dois estudos atuais é incerta e seria difícil de determinar experimentalmente 12.

Outra incerteza é quanto do aumento do RNA do HIV-1 é atribuível às células CD4+ T portadoras do HIV-1 que podem se replicar efetivamente 13,14.

Isso é interessante porque a maioria das células de reservatório viral abriga genomas de HIV-1 que contêm defeitos letais na sequência, provavelmente como resultado de erros introduzidos durante a transcrição reversa do RNA viral, que produz o DNA viral que é integrado ao genoma do hospedeiro

Atordoa Mas Não Mata

Esses genomas virais defeituosos muitas vezes ainda podem ser transcritos e responder aos órgãos de poder local e regional, mas não podem causar rebote viral quando a TARV é interrompida e, portanto, não representam o principal alvo das intervenções de choque e morte

Além disso, não está claro como a latência perturbadora pode influenciar a dinâmica evolutiva das células do reservatório – se, por exemplo, um tratamento de choque mata alguns subconjuntos de célula sCD4+T que são altamente suscetíveis à interrupção da latência, mas confere uma vantagem seletiva a outras subconjuntos de células não suscetíveis e difíceis de reativar.

Mais importante ainda, nenhuma das intervenções testadas nos estudos atuais levou a uma mudança na expressão de marcadores do tamanho do reservatório viral. 

Uma diminuição desses marcadores é o parâmetro de extremidade mais informativo e crucial para abordagens de choque e morte. A ausência de um efeito no tamanho do reservatório viral provavelmente reflete o fato de que os estudos foram projetados principalmente para investigar a reversão da latência e careceram de intervenções dedicadas de “morte”.

Passo importante na busca da Cura? Sim! Mas não é Cura! E há um lonco caminho

Na Busca pela Cura, combinar intervenções de “choque” com componentes de “morte” é um próximo passo importante. 

De fato, o fato de fornecerem um modelo adequado para avaliar estratégias de ‘morte’ no cenário de reversão de latência robusta e eficiente pode ser um dos pontos fortes dos estudos atuais.

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Finalmente, o trabalho de Nixon e colegas e McBrien e colegas não deve se distrair do fato de que a estratégia de choque e morte ainda permanece em grande parte um conceito teórico, não uma realidade terapêutica.

A Nature ainda reforça

O estabelecimento de evidências de sua capacidade de reduzir os reservatórios virais e oferecer benefícios reais aos pacientes exigirá muito mais trabalho. doi: 10.1038 / d41586-020-00010-x

Traduzido por Cláudio Souza do original em Reactivation of latent HIV moves shock-and-kill treatments forward

Referências

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    2. McBrien, JB et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-1946-0 (2020).

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