Início de TARV Reduz, mas não elimina o reservatório de HIV – Rumo à Cura Funcional
Jonathan Li apresentando a DÉCIMA-PRIMEIRA a2015. Foto por Liz Highleyman, hivandhepatitis.com
A terapia antirretroviral (TARV) aplicada bem rapidamente, após a infecção por HIV, pode limitar o tamanho “reservatório” do vírus HIV e provocar a demora do “rebote viral” após a suspensão do tratamento, de acordo com várias apresentações na recente Conference On Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2015) em Seattle, nos EUA. Outra pesquisa mostrou que vários biomarcadores podem prever quem irá experimentar o rebote do HIV após a interrupção Terapia Antirretroviral (TARV).
Como a Terapia Antirretroviral (TARV) interrompe o ciclo de vida do HIV que integra o seu material genético ao material genético humano, ao nível dos cromossomos das células hospedeiras, e usa o “maquinário da célula para produzir novos vírus”, logo após a infecção, o HIV cria um reservatório latente do seu material genético, conhecido como: DNA Pro viral em repouso e inativo ou nas células T do organismo.
Ao mesmo tempo que a TERAPIA ANTIRRETROVIRAL pode controlar de forma eficaz a replicação viral a longo-prazo, se os medicamentos são descontinuados o vírus, em breve, restabelece a infecção, apresentando, assim, uma grande barreira para a erradicação viral.
Tratamento precoce dos recém-nascidos
Recém nascidos
Helen Payne da University College de Londres apresentou as conclusões do estudo CHER -Crianças com HIV e Início Terapia Antirretroviral (TARV)-, em que os recém-nascidos que adquiriram o HIV via transmissão mãe-filho foram aleatoriamente designados para início imediato da Terapia Antiretroviral com duração de 40 ou 96 semanas ou a demora no início do tratamento até que eles mostrassem sinais de progressão da doença.
CHER matriculou mais de 400 crianças com o vírus HIV na África do Sul, que tinham idade inferior a 12 semanas de idade e tinham uma contagem/percentagem >25% no início do estudo CD4
– Células T. Como reportado, o estudo concluiu que os primeiros tiveram uma redução de mortalidade de 76% em relação ao tratamento diferido da Terapia Antirretroviral.
O atual sub-estudo avaliou 247 crianças que haviam sido sobre a Terapia Antirretroviral (TARV) para um mínimo de 24 semanas com carga viral plasmática reprimida. As crianças do grupo de Terapia Antirretroviral imediata onde foi dispendida uma média de 96 semanas de Terapia Antirretroviral versus 81 semanas da mesma terapia para as crianças do grupo que acabou por ter adiado o início de seu tratamento.
Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) cujas as amostras foram coletadas de 12 em 12 semanas, por um período máximo de quase cinco anos. O DNA viral foi medido usando um teste com um limite de detecção de 1 cópia por 100.000 PBMCs.
As crianças que iniciaram cedo Terapia Antirretroviral (TARV) e foram tratados por 96 semanas, tinham um reservatório significativamente menor, ou baixo nível de DNA pro-viral em suas células imunológicas, que as crianças do grupo de tratamento diferido (média 27 vs 100 cópias por 100.000 PBMCs).
Não surpreendentemente, o DNA pro-viral aumentou seus níveis quando as crianças tiveram seus tratamentos interrompidos. Na semana 248, O DNA do HIV foi semelhante entre os níveis iniciais de crianças tratadas que pararam o tratamento em 40 semanas, ao daquelas que pararam em 96 semanas e aqueles que demoraram em iniciar o tratamento, indicando que a vantagem do início terapia antirretroviral pode ser perdida após interrupção do tratamento.
O tamanho reduzido do reservatório viral e a probabilidade de conseguir um reservatório viral indetectável, o que não significa que o HIV foi erradicado e, sim, que não podia ser encontrado usando testes atuais – foram fortemente associados ao início da terapia antirretroviral com idade mais jovem na TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, mais tempo cumulativo sobre a Terapia Antirretroviral e maior duração de supressão viral. Além disso, tendo um maior nível de citomegalovírus (CMV) DNA basal, significativamente associado com um maior reservatório de HIV. No entanto, a sorologia (testando anticorpos HIV positivo ou negativo) não foi um preditor significativo do tamanho do reservatório viral.
O que é interessante é que, um outro estudo realizado por pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego descobriu que o DBADNA detectável por CMV em PBMCs foi também associado a uma maior quantidade de DNA do HIV em adultos que iniciaram a terapia antirretroviral durante os primeiros momentos da infecção pelo HIV. Esses achados sugerem que “a replicação do CMV pode ajudar a manter o reservatório DNA do HIV”, concluíram os pesquisadores.
Os pesquisadores do “CHER” apresentaram perfis mais detalhados dos cinco filhos que tiveram uma demarcação indetectável do DNA pro viral em pelo menos uma vez durante o período de acompanhamento. Quatro deles tinham começado cedo Terapia Antirretroviral (na semana 6-7) e interrompido o tratamento na semana 96, enquanto que no quinto o início foi adiado; (a partir de semana 14).
Entre os quatro que começaram cedo a TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, dois eram HIV-positivos e dois eram HIV-negativos. Finalmente, todas as crianças que interromperam a Terapia antirretroviral sofreram com o HIV rebote.
“Início precoce da Terapia Antirretroviral (TARV) e supressão virológica sustentada são a chave para a redução do reservatório”, os pesquisadores concluíram.
“Estes resultados podem fornecer informações valiosas para possíveis intervenções terapêuticas futuras para redução do reservatório como vacinação, a ativação e a folga, e o tratamento de co-infecções no Terapia Antirretroviral início.”
De nota, enquanto os recém-nascidos em CHER iniciaram o tratamento precocemente, elas não seriam consideradas como “muito precoces” como aqueles que atingiram níveis detectáveis de DNA do HIV naqueles que começaram a Terapia Antirretroviral na sexta e sétima semana de idade. Em contraste, ao “Bebê do Mississipi “, que foi amplamente considerado curado antes de experimentar o rebote do HIV depois de ter ficado sem terapia ARV por dois anos, tendo iniciado a terapia antirretroviral 30 horas após o nascimento
Priyanka Uprety da Johns Hopkins e membros da equipe que estudaram o bebê de Mississippi apresentou as conclusões do Ensaio IMPAACT P1030, que pretende saber mais sobre o tratamento de crianças infectadas pelo HIV.
Esta análise incluiu 18 crianças infectadas por via perinatal (metade das meninas e metade meninos) que iniciaram o tratamento com lopinavir/ritonavir Terapia Antirretroviral baseada antes ou depois de 6 semanas de idade e, pelo menos, uma 2-log diminuição da carga viral plasmática por 24 semanas ou <400 cópias/ml por 48 semanas.
A média das idades em que houve o início da Terapia Antiretroviral foi de menos de 6 semanas para as cinco crianças no grupo tratado anteriormente e 11 semanas para as 13 crianças do grupo de tratamento posterior. Olhando para ambos os grupos combinados, a média pré-nível de tratamento do HIV no DNA PBMCs foi de 3,16 log 10 cópias por milhões de células basais, caindo para 2,02, 2,06 e 2,12 log10 cópias nas semanas 24, 28 e 96, respectivamente. Depois de um arranque TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, DNA viral diminuiu mais rápido, mais cedo em comparação com o grupo de tratamento posterior. Em geral, os níveis de DNA /HIV basal foram altamente correlacionados com níveis após o início do tratamento.
Os pesquisadores também mediram pedaços pontuais de DNA viral conhecido como círculos 2-LTR. Estes foram detectados em 83% dos recém-nascidos no período basal, caindo para 69% na semana 24 e 57% na semana 48, mas, em seguida, subindo para 83% na semana 96. Segundo o abstract do estudo publicado, os níveis de 2-LTR após a Terapia Antirretroviral iniciar-se eram substancialmente mais baixos entre os lactentes tratados antes de seis semanas.
“O DNA/HIV estava em excesso de replicação de genomas competentes em todos os períodos de tempo testados”, observaram. Não houve evidência de “folga transcricional preferencial em células ativas com combinação TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, embora RNA não quebrado tenha sido detectado por 96 semanas.”
Esses resultados demonstram “um rápido estabelecimento de um grande pool de células infectadas pelo HIV-1 [o primeiro] nos dois meses de vida na infecção perinatal,” os pesquisadores resumem-se. Estes achados têm implicações para a refinação da combinação da Terapia Antirretroviral para crianças, inclusive com abordagens imunoterapêuticas, ao longo prazo da remissão.”
Tratamento precoce dos adultos
Passando agora para o tratamento precoce para adultos, Jade Ghosn e seus colegas pesquisadores com estudos modelados de curto prazo e de longo prazo diminuíram reservatório DNA/HIV associados nas células dos participantes no coorte francês ANRS PRIMO.
Esta análise incluiu 327 pessoas que iniciaram A TERAPIA ANTIRRETROVIRAL, na sua maioria baseados em esquemas com inibidores de protease primário durante infecção pelo HIV (mediana 41 dias pós-infecção) e mantida supressão viral por pouco mais de dois anos. Mais de 80% eram do sexo masculino e a idade média era de 36 anos.
A TERAPIA ANTIRRETROVIRAL foi iniciada após a infecção, o DNA do HIV diminuiu mais rápido do reservatório durante os primeiros oito meses em tratamento. Os níveis de DNA/HIV caíram por -; 0,17; respectivamente, -0,13 e -0,07 log10 cópias por 1.000.000 PBMCs por mês para aqueles que começaram Terapia Antirretroviral em 15 dias, um mês e três meses após a infecção, respectivamente.
Depois de oito meses no que se refere ao tratamento, O DNA/HIV continuou a cair, mas com um declive menos íngreme e com diminuição semelhante na TERAPIA ANTIRRETROVIRAL independentemente de quando foram iniciadas. O modelo previu que, após cinco anos de tratamento ininterrupto, os níveis DNA/HIV seriam significativamente menores para as pessoas que iniciaram Terapia Antirretroviral em 15 dias versus três meses após a infecção (1,62 log10 vs 2,24 log10 cópias por 1.000.000 PBMCs, respectivamente).
O estudo “fornece argumentos fortes a favor do início da Terapia Antirretroviral no tempo mais breve possível, após o diagnóstico da infecção pelo HIV e, portanto, a favor do rastreio precoce,” os pesquisadores concluíram. (Nota do Tradutor. É muito comum o uso do termo rastreio para se referir a teste de detecção do HIV e eu deixei assim para tentar simplificar a frase e a compreensão futura do termo)
O retorno dos marcadores do vírus HIV
Determinação viral sustentada- remissão – ou uma “cura funcional” – exigirá tratamento experimental de interrupção, mas esta é uma estratégia arriscada, O HIV quase sempre ressurge, mais cedo ou mais tarde. Os pesquisadores estão, por conseguinte, na tentativa de encontrar biomarcadores para indicar quais pacientes irão ter o “rebote” do HIV e quando, para selecionar aqueles com as melhores chances de remissão prolongada.
Jonathan Li da Escola de Medicina de Harvard e seus colegas olharam para o calendário do “rebote do HIV” em relação ao tamanho do pré-tratamento do reservatório viral, incluindo o reservatório latente de células DNA/VIH associado e o “reservatório” ativo de células associadas ao RNA “não quebrado” residual do HIV e a viremia plasmática ( >1 cópias/ml).
Este pool de análises incluiu 124 participantes de cinco estudos ACTG de interrupção do tratamento (A5170, A5197, A5068, A5024 e ACTG 371). A maioria eram homens, a idade média foi de 41 anos e a contagem de CD4 mediana foi >800 células/mm3.
Vinte e seis pessoas tiveram início TERAPIA ANTIRRETROVIRAL na fase aguda ou infecção precoce, enquanto 104 fizeram-no durante infecção crônica. Cerca de metade deles teve o tratamento iniciado num esquema inibidor de “protease-baseado” e metade começou com base em regimes ITRNN- (embora nenhum dos primeiros grupos começou ITRNN). Apenas aqueles que tinham alcançado a supressão viral sustentada puderam ter suas terapias interrompidas. Eles não receberam terapias de base imune antes da interrupção TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.
Os participantes que iniciaram precocemente TERAPIA ANTIRRETROVIRAL tinham níveis significativamente menores de células associadas RNA do HIV antes de interrupção do tratamento que aqueles tratados durante infecção crônica. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas nos níveis de células associadas DNA/HIV ou viremia residual. Os níveis não diferem com base no tipo de regime antirretroviral.
A maioria dos participantes apresentou rebote viral na quarta semana, embora alguns tenha, tomado um tempo mais longo relatados. Os tratados anteriores voltaram mais tarde, como fizeram aqueles tratados com ITRNN. Uma percentagem muito mais elevada de pessoas no grupo precoce em comparação com grupo de tratamento crônico ainda tinha supressão viral na décima segunda semana após parar o tratamento (13% vs 3% usando confirmou carga viral plasmática > 200cópias/ml; 11% vs 4% usando uma única medida >1000 cópias/ml).
Maiores níveis de RNA do HIV por célula-associados foram significativamente associados com menor tempo de rebote viral. A proporção com viremia residual detectável foi significativamente maior entre os participantes com atraso no rebote viral (47% se recupera em 4 semanas, 29% entre 5-8 semanas e 8% se for >8 semanas). No entanto, não houve associação significativa entre os níveis de DNA/HIV e células virais da distribuição de rebote.
UM pequeno reservatório HIV ativo “podem mediar um atraso no rebote viral em participantes tratados durante infecção precoce,” os pesquisadores concluíram. “A quantificação de vírus HIV ativo no reservatório pode fornecer biomarcadores de eficácia para terapias que visam uma TERAPIA ANTIRRETROVIRAL livre de remissão”.
Este estudo apresenta “provas preliminares de que o número de cópias de RNA do HIV nas células e no plasma pode ser o criador do progresso, rumo a uma cura,” John Mellors da Universidade de Pittsburgh explicou em uma décima-primeira conferência de imprensa. “Se tivermos níveis ainda mais baixos em pessoas, podemos nos aproximar de uma cura”.
Um estudo realizado por João Frater da Universidade de Oxford e seus colegas pesquisadores com o Estudo SPTerapia AntiretroviralAC olhou para outros potenciais marcadores que possam predizer rebote viral.
No SPTerapia AntiretroviralAC foram inscritos 367 participantes no prazo de seis meses a contar da soroconversão HIV. Eles receberam no início Terapia Antirretroviral para 12 ou 48 semanas, seguidas por interrupção do tratamento ou terapia-padrão segundo a contagem de CD4. No 48-semana grupo, 14% ainda tinham carga viral indetectável 12 meses mais tarde.
Para além dos níveis de HIV total e integrado ao DNA e células-associadas ao RNA “não picotado” do HIV, os pesquisadores procuraram a contagem de células CD4, relação CD4/CD8, carga viral plasmática, HIV-específicos CD4 e CD8 respostas de células T (por ELISPOT), marcadores de ativação de células T (HLA-DR, CD38, CD25 e CD69), os marcadores de células T esgotamento (PD-1, GAL-3 e TM-3), IL-6 (um marcador de inflamação) e D-dímero (um marcador distúrbio de coagulação).
Eles descobriram que as pessoas com um maior número de células CD4 e CD8 HIV-específicas as respostas tinham níveis de DNA viral inferiores, mas este não era capaz de ser usado para prever o “rebote viral”. Ao mesmo tempo em que vários dos biomarcadores foram associados com DNA/HIV na análise univariada, apenas a contagem de CD4 e carga viral, CD38 e LAG-3 em CD8 e células T e D-dímero permaneceram significativamente associadas em uma análise multivariada. Havia o esgotamento dos marcadores (PD-1, GAL-3 e TM-3) em células CD4 como previsores de rebote viral – mas apenas quando medidas no pré-tratamento, não no momento da interrupção da Terapia Antirretroviral. Na verdade, nenhum outro biomarcador além DNA/HIV0/total serviaram como previsor do rebote viral quando medido no momento da interrupção do tratamento.
A busca de biomarcadores para ajudar estratificar os pacientes tratados durante infecção primária, “esses dados indicam que na pré-terapia, as medições podem ser informativas e que marcadores de exaustão de células T devem ser incluídos juntamente com os níveis de DNA de HIV-1,” sugerem os pesquisadores.
“Se o sistema imunológico mostra sinais de cansaço que se manifesta por esses três marcadores após repressão sobre a Terapia Antirretroviral, o grau de exaustão prevê “rebote”, melhor explicando.
“Se as células dizem “não podemos lidar com essa infecção, estamos encerrando,” são aquelas com o rebote rápido … Isso sugere o bloqueio desses receptores na infecção pelo HIV pode melhorar os resultados”.
Traduzido por Claudio Santos de Souza com Suporte da Tecnologia do Babylon do original em Early antiretroviral treatment reduces, but does not eliminate HIV reservoir com revisão da Bem Amada M. *. M em 31/03/2015
Liz Highleyman
Produced in collaboration with hivandhepatitis.com
Publicado em: 24 Março de 2015
Nota do editor de Soropositivo Web Site: Conversava aqui com a revisora e ambos concordamos que, algumas vezes, pode até mesmo ser eticamente discutível deixar de tratar uma pessoa, especialmente um bebê, para uma moléstia com complicações que literalmente beiram nas zonas limítrofes entre a vida e a morte e, todavia, como não temos poder para mudar isso, fazemos, e explicitamos isso aqui, que o conteúdo da Declaração de Helsinque seja literalmente seguido, não importando quanto dinheiro tenha de ser investido para oferecer, depois da pesquisa, para os sujeitos da pesquisa, o melhor tratamento existente na face da Terra.
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