Es gibt Leben mit HIV

HIV-Zellen anfällig für Photoimmuntherapie

Bild ндрей Баклан von Pixabay

CHIV-Zellen, die für die Photoimmuntherapie anfällig sind, stellen einen Durchbruch dar! Um diese Fragen zu vertiefen, schlagen wir die Anwendung der Photoimmuntherapie (PIT) nicht nur gegen Zellen vor, die das HIV Env exprimieren, sondern auch gegen HIV. Zuvor haben wir gezeigt, dass ein Anti-Human-gp41-Antikörper (7B2) mit Photosensibilisatoren konjugiert ist 

Kationische oder anionische (PSs) könnten Zellen, die HIV Env exprimieren, gezielt angreifen und spezifisch abtöten. 

Hier zeigten unsere Photolysestudien, dass die Bindung von Photoimmunkonjugaten (PICs) an die Membran von Zellen, die HIV Env exprimieren, ausreicht, um einen nekrotischen Zelltod durch physikalische Schädigung der Membran durch Singulett-Sauerstoff zu induzieren, der unabhängig von der Art der PSs ist. 

Dieser Befund überzeugte uns, die Photoinaktivierung des PIC-Virus unter Verwendung von zwei HIV-1-Stämmen, X4 HIV-1 NL4-3 und JR-CSF-Virus, zu untersuchen. Wir stellen fest, dass PICs Virusstämme zerstören können, wahrscheinlich durch physische Beschädigung der HIV-Hülle. Zusammenfassend berichten wir über die Anwendung von PIT als mögliches duales Werkzeug für die Immuntherapie gegen HIV und ART, wobei HIV-exprimierende Zellen bzw. zellfreies HIV abgetötet werden.

Wiederhergestellte Virämie

HIV-infizierte Zellen bleiben bei Patienten unter antiretroviraler Therapie (ART) bestehen, und die Virämie kehrt zurück, wenn die ART beendet wird. Darüber hinaus haben jüngste Umfragen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) einen alarmierenden Faktor für die zunehmende Resistenz gegen antiretrovirale Medikamente, die für HIV entscheidend sind, aufgezeigt. (3) Derzeit zielt ART darauf ab, die Viruslast unter den Nachweisgrenzen (BDLs) zu halten. aktueller kommerzieller Tests, die die Virusreplikation blockiert und die Ausbreitung oder das Wachstum von Virusreservoirs verhindert, um CD4 + T-Zellen zu erhalten, ihre Anwendung wird jedoch durch langfristige Zielorgantoxizitäten von Arzneimitteln und die Ausweitung der Virusresistenz eingeschränkt.

 

Darüber hinaus kann eine anhaltende niedrige Virämie auch unter ART bestehen bleiben, möglicherweise aus Geweben mit geringer Wirkstoffpenetration oder restlicher Virusreplikation in latent infizierten Zellen. (5−7) Darüber hinaus kann die klonale Expansion HIV-infizierter Zellen zur Größe des HIV-Reservoirs beitragen. (8) Auch defekte HIV-1-Proviren, die sich nach einer „langfristigen unterdrückenden ART“ (9) durchsetzen (obwohl sie keinen vollständigen Replikationszyklus erzeugen), produzieren HIV-m-RNA und HIV-Proteine, die zu HIV-bedingte schädliche Mikroinflammation trotz jahrelanger HIV-RNA-BDL-Plasmaspiegel während der ART. (10) 

 

Tatsächlich werden antiproliferative Medikamente, die die Größe des HIV-Reservoirs in Lymphozyten bei Personen mit langfristiger „suppressiver“ ART verringern, die Gesamt-HIV-DNA und die Zellaktivierungsmarker auf CD4+-T-Zellen verringern. (11) Dies erfordert daher die Entwicklung therapeutischer Alternativen zur ART und neue Strategien, um latent infizierte Zellen oder Zellen, die ein defektes Provirus tragen, direkt abzutöten, Dies kann die Grenzen von ART und Immuntherapie (IT) beheben und eine HIV-Remission ohne den Einsatz von antiretroviralen Medikamenten erreichen.

Vorhandener Widerstand

Mehrere immuntherapeutische Strategien wurden mit begrenztem Erfolg untersucht, um HIV-infizierte Zellen unter Verwendung von Antikörpern, die gegen HIV Env gerichtet sind, spezifisch abzutöten. (12) Die meisten dieser Ergebnisse hingen von einer vorbestehenden Resistenz der zirkulierenden/Reservoirstämme ab, und in allen Fällen erholte sich die Virämie nach dem Zerfall oder der Beendigung des MAb schnell. (13) Daher bleiben Strategien zur Bekämpfung der vorbestehenden und de novo-Entwicklung einer Virusresistenz ein Ziel der antikörperbasierten Therapie von HIV. chronische Infektion.

 

Bei einer akuten Infektion kann die Konjugation von Antikörpern mit toxischeren Medikamenten, einschließlich chemischer Medikamente wie Doxorubicin (14) oder immunogenen Toxinen wie Ricin (15,16, 17) Pulchelin (18) und Shigatoxin (XNUMX) tolerierbar sein als kurzfristige Lösung zur Gewährleistung einer schnellen und vollständigen Zytotoxizität zur Behandlung einer akuten Infektion. (19) Im Gegensatz dazu könnten zur Behandlung chronischer Infektionen wie der HIV-Infektion Antikörper-basierte Immuntherapien, die für eine langfristige Anwendung mit länger anhaltender Wirkung geeigneter sind, ein idealer Kandidat sein.

 

Vor kurzem haben wir die HIV-Photoimmuntherapie (HIV-PIT) als aufkommende Anti-HIV-IT eingeführt, indem wir HIV-MAbs mit Photosensibilisatoren (PSs) ausgerüstet haben, die auf Zellen abzielen, die HIV Env exprimieren. (20) PIT ist die zielgerichtete Form der konventionellen photodynamischen Therapie (PDT) , erreicht durch die Konjugation von PS mit MAbs, die auf spezifische Zelloberflächenrezeptoren abzielen. (21,22) 

 

Nichtionisierendes Licht einer bestimmten Wellenlänge kann PSs aktivieren, um Zellen abzutöten und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) zu erzeugen, einschließlich Wasserstoffperoxid, Hydroxylradikale, Superoxid und Singulett-Sauerstoff. (20,21) PIT hat bestimmte Vorteile gegenüber Immuntoxinen (ITs) oder Radioimmuntherapie (RIT), um infizierte Zellen auszurotten. (23) 

 

Bei der PIT wird die Zielselektion nicht nur durch Antikörper, sondern auch durch Licht in Abhängigkeit von Zeit und lokaler Bestrahlung bestimmt. Darüber hinaus ist PIT eine minimal-invasive Therapie, sicherer und kostengünstiger als IT oder RIT (21), was die PIT zu einem geeigneten Kandidaten für die Behandlung chronischer Infektionen wie HIV macht. 

MAb 7B2

Unsere jüngsten Erkenntnisse über PIT können dazu beitragen, dieser Liste weitere Vorteile hinzuzufügen.

In früheren Studien stellten wir zwei verschiedene Photoimmunkonjugate (PICs) her, indem wir einen Anti-Human-gp41-Antikörper (7B2) (24) mit zwei PSs, kationischem Porphyrin und anionischem IR700, konjugierten.

Wir verwenden zwei verschiedene Strategien zur Antikörper-Konjugation: Lysin-Konjugation mit einem Phthalocyanin-Farbstoff IRDye700DX (25) und „Click“-Konjugation mit einem azidhaltigen Porphyrin mit einem gespannten Alkin, das über einen Disulfidbrücken-Linker verbunden ist. (26) MAb 7B2 ist ein nicht neutralisierender Antikörper, der Viruspartikel und Zellen erkennt, die HIV Env exprimieren. (27) 

 

Wir zeigen, dass die Zielphototoxizität unabhängig von der PS-Nutzlast ist.

In dieser Studie ist der Vergleich zwischen PICs im Hinblick auf physikalische und immunologische Veränderungen in PICs während der Bestrahlung und den in vitro-Zytotoxizitätsmechanismus von Interesse. Die gezielte Phototoxizität scheint unabhängig von der zellulären Internalisierung zu sein, obwohl sie von der Bildung von Singulett-Sauerstoff durch PSs abhängt, der sowohl den Antikörper als auch die Zellmembran physikalisch schädigt. 

 

Dieser Befund hat uns überzeugt, die Photoinaktivierung des Virus von PICs mit HIV-1-Stämmen zu untersuchen. Im Gegensatz zu anderen HIV-Immunkonjugaten haben wir beobachtet, dass PICs Zellen abtöten, die HIV Env exprimieren und Viren zerstören, sodass sie als Werkzeug für die ART angesehen werden können.

Schlussfolgerungen

 

HIV-infizierte Zellen werden trotz jahrzehntelanger lebenslanger ART weiterhin sehr langsam aus dem Körper ausgeschieden, (1) wodurch die vollständige Eliminierung von HIV im Leben einer Person verhindert wird. 

 

Inzwischen ist die HIV-Arzneimittelresistenz gegen ART eine ernsthafte Bedrohung für den weltweiten Anstieg der HIV-Behandlung. (3) Es wurden mehrere IT-Strategien untersucht, bei denen Antikörper verwendet werden, die für das Env-Virus spezifisch sind, um den Signalweg zu aktivieren apoptotisch um latent infizierte Zellen abzutöten. (12,43)

Diese TIs sind jedoch von der zellulären Internalisierung abhängig und können das HIV-Virus nicht zerstören.

 

Diese Studie zeigte, dass angeregte PSs (Porphyrin und IR700) im PS-Antikörper-Konstrukt eine Antikörper-Aggregation verursachen können. 

 

Wenn PICs an HIV-Env an der Zellmembran binden, können physikalische Veränderungen in der Struktur des bestrahlten PS-Antikörpers die Membran schädigen und ohne Internalisierung zum nekrotischen Zelltod führen. Wir zeigen, dass Singulett-Sauerstoff bei dieser Reaktion eine Schlüsselrolle spielt. Dieser Befund hat uns überzeugt, die Möglichkeit der Zerstörung von HIV mit PICs zu untersuchen (Grafik). Die gezielte Phototoxizität sowohl auf HIV-Stämme als auch auf HIV-infizierte Zellen ist eine mögliche Doppelkombination für ART, einschließlich der Behandlung von HIV-Stämmen, die gegen antiretrovirale Medikamente resistent sind. Noch wichtiger ist, dass als spezialisierte nicht-invasive IT zum Abtöten von HIV-infizierten Zellen und zur Ausrottung hartnäckiger HIV-Infektionsreservoirs und zur potentiellen Zerstörung von HIV aufgrund einer verbleibenden Virusreplikation, PICs können ein wichtiges Instrument zur Heilung von HIV sein. 

 

Dieser Mechanismus kann HIV-bedingte Mikroentzündungen mildern und/oder eine HIV-Remission ohne antiretrovirale Medikamente erreichen. Darüber hinaus könnten die Ergebnisse dieser Strategie möglicherweise zu einer viralen PIT gegen andere umhüllte Viren mit ähnlichen Mechanismen der viralen Replikation, wie HBV und HTLV, führen. die chronische, aber unheilbare Infektionen verursachen.

Übersetzt von Claudio Souza ursprünglichen Photoinduzierte Photosensibilisator-Antikörper-Konjugate töten HIV-Env-exprimierende Zellen und inaktivieren auch HIV in 16 / 08 / 2021

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