Es gibt Leben mit HIV

Immunologisches Fenster, die Täuschung der Angst und die Angst gefördert

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Immunological Window ist ein intensives Drama im Leben vieler Menschen, und ich habe vor ungefähr vier Wochen den folgenden Text erhalten.

Ich bekräftige:

 IMMUNOLOGISCHES FENSTER HAT 30 TAGE BEGRIFF!

Humorale Reaktion ein Antworten vermittelt durch Antikörper, die Immunglobulin (Ig) -Proteine ​​sind, die von Plasmozyten gebildet werden. Plasmozyten sind spezifische B-Lymphozyten, die auf ein bestimmtes Epitop treffen, das von einem Lymphozyten stammt und sich von diesem unterscheidet, der hauptsächlich durch ein Antigen aktiviert wird.

Zusammenfassung

Seronegative Reaktionen auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind äußerst selten, können jedoch die Physiologie des HIV-Wirts beeinflussen.

Methoden.Wir untersuchen die Ursachen und Folgen von ein HIV-infizierter Patient, der 4 Jahre lang keine humorale Reaktion auf HIV zeigte.

ErgebnisseDer Patient wurde durch einen 4-monatigen Nukleinsäuretest als nicht mit HIV infiziert bestätigt bevor es schnell zum erworbenen Immunschwächesyndrom übergeht. Das humorale Defizit des Patienten war spezifisch für HIV: Er stellte robuste humorale Reaktionen auf alle Challenge-Impfstoffe zusammen, einschließlich Influenza A (H1N1) PDM09 und aller T-Zell-abhängigen und unabhängigen Serotypen im 23-wertigen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff. 

Das Virus hatte eine gp120-Antigenität ähnlich dem HIV-positiven Kontrollserum als Stämme des Prototyps NL4-3 und YU2. 

Zwei Allele menschlicher Leukozytenantigene, die mit einem schnellen Fortschreiten assoziiert sind (B * 08 und B * 35), wurden identifiziert, und eine Variante der zytotoxischen T-Lymphozyten-Epitopstelle wurde identifiziert: E277K. Viraler Zerfall (t1 / 2 Semanas (39 Wochen) deuteten darauf hin, dass relativ langlebige Zellen die Ursache für anhaltende Virämie waren. 

Die Virämie des humanen Immundefizienzvirus wurde nicht unterdrückt, bis der Patient trotz antiretroviraler therapeutischer Spiegel eine humorale Immunantwort entwickelte. 

Durch die virtuelle Phänotypisierung des aus Serum- oder Magen-Darm-Biopsien gewonnenen Virus wurde trotz des erheblichen antiretroviralen Selektionsdrucks keine Resistenz festgestellt.

Schlussfolgerungen: Ineffektive Antikörperproduktion kann mit einer Untergruppe extrem schneller HIV-Progressoren verbunden sein. 

Obwohl eine antiretrovirale Therapie ausreichen kann, um die Ausbreitung der Infektion zu verlangsamen, scheint sie für die virale Clearance von HIV ohne humorale Reaktion unwirksam zu sein.

Schlüsselwörter: zelluläre Immunität, HIV, humorale, seronegative, serosolente Immunität.

Der Eckpfeiler der Diagnose einer HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) bei 33 Millionen mit HIV lebenden Personen ist das Vorhandensein von Antikörpern gegen HIV. Nach Einführung des serologischen Tests auf Antikörper gegen HIV gab es seltene Berichte von Personen, die trotz des unbestreitbaren Hinweises auf eine aktive HIV-Infektion als „seronegativ“ eingestuft wurden.

Sie zeigten keine oder nur langsam eine HIV-Antikörperantwort (Übersicht von Spivak et al. [1]). Diese Personen bieten einen Einblick in die Rolle der humoralen Immunität bei der Reaktion des Wirts auf HIV.

Ungefähr 7 Tage nach der HIV-Infektion liegt normalerweise eine erhebliche Virämie vor, die durch eine Explosion der viralen Proteinproduktion (nachweisbar als p24-Antigenämie) gekennzeichnet ist, gefolgt vom Auftreten von Antikörpern gegen virale Proteine ​​im Median 13 Tage nach der Infektion [2].

 Der erste nachweisbare plasmafreie Anti-HIV-Antikörper ist typischerweise Anti-gp41 (Ig) M- und / oder IgG-Immunglobulin [2]. Anti-gp120-Antikörper, die bei der Bekämpfung von HIV wirksamer sind als Anti-gp41-Antikörper, werden im Median 28 Tage nach der Infektion nachweisbar [2]. 

Derzeit besteht der Standardalgorithmus zur Diagnose einer HIV-Infektion aus einem Enzymimmunadsorptionstest (ELISA), der Anti-HIV-IgM, Anti-HIV-IgG und in der 4. Generation p24-Antigen nachweist. 

Positive ELISA-Ergebnisse sollten mit einem auf Antikörpern basierenden HIV-Western-Blot, einem zweiten ELISA, der HIV-1 von HIV-2-Antikörpern unterscheidet, oder dem HIV-Nukleinsäuretest bestätigt werden [3]. 

HIV-Tests auf Antikörperbasis können bei seronegativen Infektionen zu falsch negativen Ergebnissen führen.

In den meisten Fällen kann eine kurzfristige seronegative HIV-Infektion leicht durch antikörperbasierte Tests in der kurzen Zeit zwischen HIV-Erwerb und Antikörperbildung oder durch technische Probleme wie den falsch negativen ELISA-Test seltener und atypischer Stämme erklärt werden [4]. Seroreversion, bei der die Antikörperspiegel nach langjähriger Unterdrückung des viralen Antigens mit antiretroviraler Therapie (ART) unter einen nachweisbaren Schwellenwert fallen, wurde ebenfalls berichtet [5].

In einer Übersicht von 25 seronegativen HIV-Infektionen wurde berichtet [1] waren die klinischen Erscheinungsformen schwerwiegend und die Mortalität trat häufig kurz nach der Infektion aufgrund opportunistischer Infektionen oder von HIV selbst auf. Die HIV-Diagnose basierte am häufigsten auf der hohen HIV-Viruslast im Plasma und der stark erniedrigten CD4-Zahl (immer <250 Zellen / mm)3). Das Vorhandensein einer offensichtlichen zugrunde liegenden humoralen Immunschwäche wie Hypogammaglobulinämie oder einer häufigen variablen Immunschwäche wurde selten gefunden. Darüber hinaus war auch eine uneingeschränkte Fähigkeit, eine geeignete Antikörperantwort auf andere Pathogene zu entwickeln, häufig. Es war kein einzelner Virussubtyp oder menschliches Leukozytenantigen (HLA), das den Wirtsgenotyp vereinheitlicht, identifizierbar. In fast allen überlebenden Fällen trat die Serokonversion innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der ART auf.

Anhaltend seronegative HIV-Infektionen (dh über 4 Monate nach der Infektion hinaus) sind eine noch seltenere Untergruppe von HIV-seronegativen Patienten. Das Verständnis solcher Diskrepanzen ist wichtig, da sie Hinweise auf die Art der Immunantwort auf eine HIV-Infektion geben können, was für diejenigen interessant ist, die antikörperabhängige Impfstoffe entwickeln [6] und antikörperbasierte Therapien für HIV-infizierte Patienten [7, 8]. Wir berichten über einen Fall einer akuten HIV-Infektion, die sich als erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) bei einem Patienten darstellt, der trotz der Erholung von ART- und CD4-Zellen 4 Jahre lang keine Antikörperantwort entwickeln konnte.

Caso

In diesem Fall handelt es sich um eine akute HIV-Infektion bei einem gesunden, 35-jährigen schwulen Mann mit einem risikoreichen Lebensstil für den Erwerb von HIV. Der Patient wurde auch alle 6 Monate einem routinemäßigen HIV-Screening unterzogen (AxSYM HIV-1 / HIV-2 gO 3-Generation-Immunoassay; Abbott, Saint-Laurent, Quebec). Einen Monat vor seiner ersten Präsentation wurde durch ELISA- und HIV-Polymerase-Kettenreaktions- (PCR-) RNA-Assays (retrospektiv durchgeführt; Tabelle) bestätigt, dass es nicht durch HIV infiziert war 

Tabelle 1).

1). Er wurde später in einer Notaufnahme wegen Fieber und Unwohlsein gesehen, und eine Untersuchung einschließlich des Screenings auf Mononukleose-Antikörper war negativ. Innerhalb einer Woche entwickelte er diffusen wässrigen Durchfall, einen weit verbreiteten, schuppigen erythematösen Ausschlag mit konservierten Handflächen und Fußsohlen sowie Hepatitis, Pankreatitis und Thrombozytopenie. Umfangreiche Virustests (einschließlich HIV mit einem ELISA der 3. Generation auf Antikörper gegen HIV) waren negativ. Ihm wurden 40 Tage lang täglich 7 mg Prednison verschrieben, gefolgt von einer Reduktion von 2 Wochen, was zu einer gewissen symptomatischen Linderung und Auflösung des Ausschlags führte. Der Durchfall blieb jedoch bestehen und sein Gewicht nahm um 16 kg ab: a Giardia lamblia enterische Infektion war erfolgreich mit antimikrobiellen Mitteln behandelt.

 

In den folgenden 4 Monaten wurde er zweimal mit opportunistischen Infektionen, die AIDS definieren, ins Krankenhaus eingeliefert. Er stellte sich zunächst mit Atemnot und Hypoxie vor: Pneumocystis Pneumoniewurde bronchoskopisch diagnostiziert und mit Trimethoprim / Sulfamethoxazol und Prednison behandelt [9]. Wiederum war die HIV-3-Generation des ELISA negativ (Tabelle 

(Tabelle 1).

1).Zwei Wochen später wurde er mit Cytomegalievirus-Pneumonie und Retinitis sowie Kaposi-Sarkom aufgenommen. Mehrere serologische ELISA-Tests auf HIV waren negativ (AxOYM HIV-3 / HIV-1 gO Immunoassay der 2. Generation). Die Diagnose des humanen Immundefizienzvirus-1 wurde durch den Nachweis von pro-viraler DNA durch PCR, Vorhandensein von HIV-24 p1-Antigen und Plasmaviruslast> 100.000 Kopien / ml bestätigt (Roche UltraSensitive Amplicor, Version 1.5; Roche Diagnostic Systems Inc, Somerville, NJ).

Nach dem Start von ART (Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin) wurde die Viruslast im Plasma in 47.000 Wochen auf 5 Kopien / ml reduziert (Nuclisens EasyQ, Version 1.1; bioMéieux Inc., St. Laurent, Quebec) und eine CD4-Gewinnung aus einem 80-Zellen-Nadir /mm3 (12%) für 242 Zellen /mm3 (33%). In den nächsten 33 Monaten wurden mehrere ART-Schemata für ein pot-sensitives Virus verwendet; Der Patient blieb jedoch anhaltend virämisch. Die CD4-Zellen erholten sich mäßig (maximale CD4-Zahl 565 Zellen / mm)3;; maximaler Prozentsatz 37); Antikörper gegen HIV-1 waren jedoch erst 49 Monate nach der Infektion nachweisbar (Abbildung) 

(Abbildung 1).

1).Von praktischem Interesse ist, dass nach dem Auftreten von Antikörpern die persistierende Virämie behoben ist. Insgesamt blieb der Patient klinisch gesund und ohne Anzeichen einer fortschreitenden HIV / AIDS-Erkrankung, während er sich an ART hielt. Er litt unter Nebenwirkungen von ART, einschließlich Durchfall bei der Verschreibung von Lopinavir und reversibler Nierentoxizität bei der Verschreibung von Tenofovirdisoproxilfumarat.

Wir bestätigten, dass der Patient keine Antikörperantwort zeigte (um Laborfehler auszuschließen) und dokumentierten ein extrem schnelles Fortschreiten von AIDS bei diesem HIV-seronegativen Patienten. Wir untersuchten auch Virus- und Wirtsfaktoren, die eine verlängerte Seronegativität erklären können. Schließlich berichten wir über das gleichzeitige Auftreten einer persistierenden HIV-Virämie trotz ART und spekulieren über ihre Beziehung zum Fehlen einer humoralen Immunantwort.

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METHODEN

Präsentieren Sie Ergebnisse, die durch klinische diagnostische Verarbeitung und Krankheitsüberwachung erhalten wurden, einschließlich Anamnese, Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, Screening auf HIV-Antikörper, Resistenzprofil-RNA-Viren und routinemäßige Blutüberwachung. Sofern nicht anders angegeben, wurden in allen Fällen standardisierte kommerzielle Kits verwendet. Der Patient gab seine Einwilligung zur Veröffentlichung klinischer Daten zur Anonymität.

Human Immunodeficiency Virus Test

Wir verwendeten einen IgM / IgG-ELISA-Test (AxSYM HIV-1 / HIV-2 gO-Immunoassay der dritten Generation) für HIV-Tests bis zu 48 Monate nach der Infektion, als in unserer Region standardmäßig ein ELISA-Test der 4. Generation eingeführt wurde (einschließlich p4 der 24. Generation) Antigen zusätzlich zu IgM / IgG). Um den Fehler des Assays als Ursache für Seronegativität auszuschließen, wurden die Ergebnisse mit einem zweiten Assay (Bio-Rad 3-Generation-Immunoassay; Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) und durch Western Blot bestätigt. Um zu bestätigen, dass die Infektion kürzlich bei der Präsentation aufgetreten war, wurde der HIV-Nukleinsäureamplifikationstest an einer 0,7-ml-Plasmaprobe durchgeführt, die im letzten negativen Screening-Test des Patienten (70 Monat vor den ersten Symptomen) bei -1 ° C gelagert wurde.

Virustests

Wir haben das Virus des Patienten auf Antigenität getestet. Periphere mononukleäre Blutzellen ([PBMC] 5 x 106)wurden durch Ficoll-Gradientenzentrifugation isoliert und dann in der Mitte des Roswell Park Memorial Institute 1640 mit 10% fötalem Rinderserum kultiviert. Die Kulturen wurden mit rekombinantem Interleukin-2 und Phytohämagglutinin wie zuvor beschrieben stimuliert [10]. Medien, die das Virus des Patienten enthielten, wurden an den Tagen 3, 5, 7 und 10 gesammelt. Das Virus wurde dann über Nacht mit PEG8000 ausgefällt und durch Zentrifugation bei 13.000 U / min in einer Mikrozentrifuge konzentriert. Viruspellets wurden in Laemmli-Probenpuffer resuspendiert [11] und durch Polyacrylamidgelelektrophorese mit 10% Natriumdodecylsulfat getrennt. Mit dem Virus des Patienten wurde ein Western Blot durchgeführt: Die Filter wurden mit Serum einer anderen mit HIV infizierten Person mit hohen Titern neutralisierender Antikörper inkubiert [12]. Infektiöse Viruspartikel (1 × 105) wurden in jede Spur geladen und die absorbierten Seren wurden 1: 100 für den seronegativen Patienten und 1: 500 für die seropositive Kontrolle verdünnt.

Wir verwenden PCR, um zu amplifizieren und zu klonieren nef Gene unter Verwendung früherer Protokolle [13], um alle bekannten Veränderungen zu identifizieren, die mit einem veränderten Krankheitsverlauf im Vergleich zum Konsens verbunden sind nef Sequenzen der HIV-1 NL4-3-Prototypstämme [14] und YU-2 [15].

Host-Faktoren

Wir untersuchten Wirtspotentiale, die das Fehlen einer humoralen Reaktion erklären können, indem wir angeborene Immundefekte (Komplement und quantitative Ig) testen und die humorale Reaktion auf Challenge-Antigene wie Influenza A (H1N1) pdm09, Tetanus-Antitoxin und Polysaccharid-Pneumokokken quantifizieren. Antigene.

Anhaltende Virämie

Wir untersuchten den Mangel an Resistenz gegen ART trotz längerer Exposition gegenüber erheblichem ART-Selektionsdruck: Wir analysierten die genetische Evolution in der reversen Transkriptase (RT) und nef Gene mit Sequenzen aus cDNA und pro-viraler DNA aus PBMCs, die 0 und 3 Jahre nach der Infektion aus Serumproben erhalten wurden. Die Methoden werden an anderer Stelle berichtet [13, 16].

Wir untersuchten auch die zelluläre Immunantwort: Um das Auftreten von zytotoxischen T-Lymphozyten-Fluchtmutationen (CTL) als Erklärung für eine anhaltende Virämie auszuschließen, führten wir 4, 10 und 18 Monate nach Beginn der ART Silico-Analysen durch. Wir kreuzen die des Patienten in. e nef Aminosäuresequenzen mit der Cytotoxic T-Cell- und T-Cell Lymphocyte Variant Database sowie dem Tool zur Vorhersage der Epitopbindung in der Immunological Epitope Database, bereitgestellt von der Los Molecular Immunology Database Alamos (erhältlich unter: http://www.hiv.lanl.gov/).

Das mit dem Darm assoziierte Lymphgewebe ist ein wichtiges Reservoir für die HIV-Replikation und Arzneimittelresistenz [16-18]. Der Patient hatte routinemäßige Magen-Darm-Biopsien im Rahmen eines regelmäßigen Darmkrebs-Screenings. Nicht-Nucleosid-RT-Inhibitoren (NNRTIs) und Nucleosid-RT-Inhibitoren (NRTIs) wurden durch klonale Sequenzierung unter Verwendung verschachtelter PCR-Produkte aus diesen gastrointestinalen Biopsien unter Verwendung zuvor beschriebener Methoden bestätigt [13, 16].

Es wird angenommen, dass die Rate des Virämiezerfalls eine Funktion der Langlebigkeit neu infizierter Zellen ist. Daher bewerten wir die Halbwertszeit einer persistierenden Virämie [19]. Wir haben die Messungen ausgeschlossen, wenn der Patient nicht anhaftete oder wenn die Viruslast gegenüber der vorherigen Messung anstieg.

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ERGEBNISSE

Das Serum unserer seropositiven Kontrolle hatte eine Immunreaktivität ähnlich der gp120 des Fallvirus des Patienten, wie sie bei den Prototypen der NL4-3-Stämme auftrat [14] und YU2 [15]. Das Fallserum des Patienten hatte jedoch keine Immunreaktivität gegenüber gp120 aus den HIV-Prototypstämmen oder dem Virus des Patienten, was darauf hindeutet, dass ein Wirt anstelle eines viralen Faktors für das Fehlen einer humoralen Immunantwort verantwortlich war (Abbildung) 

(Figur 2

2).

Längere Seronegativität

Mehrere ELISA-Tests (AxSYM HIV-1 / HIV-2 GO 3-Generation-Immunoassay) und Western Blot waren negativ (Tabelle 

(Tabelle 1).

1).Zehn HIV-1/2-ELISA-Tests waren 0,32 Jahre nach der ersten Präsentation negativ (Signal-zu-Grenzwert-Bereich, 0,43–1,0 [> 3 ist der Grenzwert für einen positiven Test]). Alle ELISA-Ergebnisse wurden mit einem zweiten Test bestätigt (Bio-Rad Immunoassay der 3. Generation). Bei der Infektion wurde der Patient mit einem ELISA der 4. Generation (Signal / Cut-Cut-Verhältnis, 2,3) schwach positiv und durch Western Blot unbestimmt (schwache Bande in p24, keine Antikörper nachgewiesen).

Antikörper wurden zum ersten Mal 49 Monate nach der ersten Präsentation nachgewiesen (ELISA-Signal / Cutoff-Verhältnis, 9.1), sehr schwache Banden wurden in gp41 und gp120 / 160 nachgewiesen. Nachfolgende Tests blieben mit einem Immunoassay der 4. Generation (ARCHITECT HIV Ag / 4th) positiv Generation Ab Combo; Abbott, Chicago, IL).

Host-Faktoren

Der Patient legte keine Hinweise auf eine Immunschwäche vor, um die verlängerte Dauer der Serokonversion zu erklären. Quantitativer Ig- (IgA, IgM und IgG) und Komplementtest (C4, C4 und CH50) zum Zeitpunkt der Präsentation zeigten keine Hinweise auf eine Immunschwäche. Die Typisierung des menschlichen Leukozytenantigens war HLA-A * 11, * 24; B * 08, * 35; C * 07, * 04; DRB1 * 03, * 07; DRB3 * 01; DRB4 * vorhanden; und DQB1 * 02: 01, 02.

Der Patient zeigte auch eine robuste Immunantwort auf mehrere Challenge-Impfstoffe, darunter Influenza A (H1N1) pdm09 (vorheriger Titel, 1:10; Titel nach dem Impfstoff,> 1: 1280) und Tetanus-Antitoxin (Titel nach der Impfung, 0,26, 0,1) IE / ml, Referenz> 23 IE / ml), obwohl der Patient HIV-negativ bleibt. Der Patient zeigte eine adäquate serologische Reaktion auf alle Serotypen des 1-wertigen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffs, einschließlich T-Zell-abhängiger und unabhängiger Antigene, die fünf Monate nach der Diagnose von HIV verabreicht wurden, obwohl sie für HIV immer noch seronegativ sind (Tabelle XNUMX im Anhang).

Virale Faktoren

Das Virus war HIV Typ 1, Gruppe M, Subtyp B durch Sequenzanalyse des RT-Gens. Der genotypische Plasma-RNA-Resistenztest (Vircotype HIV-1; Janssen Diagnostics, Beerse, Belgien) nach 3, 10, 18, 44 und 61 Monaten zeigte, dass das Virus gegenüber NNRTIs, NRTIs und Proteaseinhibitoren (PIs) panempfindlich war. Das Virus war durch virtuelle Phänotypisierung (Trofile Co-Rezeptor Tropism Assay; Monogram Biosciences, San Francisco, CA) für CCR5 tropisch.

Es gab keine Insertionen, Deletionen oder Mutationen von Aminosäuren im Vergleich zum Konsens nef von Stämme der Prototypstämme. Wie oben erwähnt, reagierte das vom Patienten durch die Kultur von PBMC erhaltene Virus mit Serum von anderen Patienten in der Western-Blot-Analyse (gp120-positiv; Abbildung) 

Figur 2)

2)ähnlich wie Prototypviren, was darauf hindeutet, dass die Virushülle keine einzige Antigenität aufweist.

Anhaltende Virämie

Trotz angemessener ART und der Verwendung verschiedener antiretroviraler Wirkstoffe in verschiedenen Stadien des HIV-Lebenszyklus blieb die HIV-Virämie auf niedrigem Niveau 5 Jahre lang bestehen. Durch klonale Sequenzierung der erzeugten PCR-Produkte wurde keine Resistenz gegen NNRTI oder NRTI festgestellt.

Wir beschlossen, die Anzahl der Klone für die 3 Jahre alten Proben zu erhöhen, da unsere anfängliche genetische Bewertung der RT einige Veränderungen in den Nukleotiden ergab. Ein Klon hatte eine E138G-Mutation, die mit einer geringen Resistenz gegen NNRTIs verbunden ist. Dies war die einzige Mutation, die mit NRTI- oder NNRTI-Resistenz assoziiert war und in 12 Klonen nachgewiesen wurde. Einige der anderen Klone, die aus 3 Jahre altem Material stammen, wiesen im Vergleich zu HXB1 2 oder 2 Aminosäureveränderungen auf, aber keiner zeigte eine Entwicklung einer Resistenz gegen NRTI oder NNRTI an (S163G, K43R, K46R, L34F, F130S, K104E) und E204G). Der durchschnittliche Abstand zwischen Sequenzen über 3 Jahre betrug 0,0057 ± 0,0028. Insgesamt wurden zu keinem Zeitpunkt signifikante Arzneimittelresistenzmutationen gefunden, auch nicht in einer der Magen-Darm-Proben, trotz 3 Jahren kontinuierlicher ART und anhaltender Virämie.

Wir bewerten auch typisch typisch konserviert nef Gen in 3 Jahren und wir zeigten eine Insertion (Nukleinsäureposition 8880: GCCAGCAGCAGT) im Vergleich zu den Prototypen der HXB2- und NL4-3-Stämme. Diese resultierenden Aminosäureveränderungen an HXB2 sind AEPAADRVGAA bis AEPAAEPAAVGVGAA, die den im HIV-1 YU-2-Prototyp gefundenen Inserts ähnlich sind und auch in anderen Isolaten gefunden werden [13, 20]. Nach unserem Kenntnisstand scheinen diese nicht mit der veränderten Pathogenese verbunden zu sein.

Wir haben nach dem Start von ART keine Fluchtmutationen aus CTL identifiziert. Eine Variante des CTL-Epitops auf HXB2 in.(273-282), die zu einem Aminosäurewechsel von VPLDEDFRKY zu VPLDkDFRKY führten, wurde in einem früheren Bericht von 2 Patienten mit HLA B * 35-Px identifiziert, die schneller als erwartet Fortschritte machten [21]. Es wurden keine Epitopmutationen oder -varianten identifiziert, um die Unfähigkeit zu erklären, eine humorale Reaktion hervorzurufen.

Wir haben 2 verschiedene Phasen des Viruszerfalls festgestellt: Die durchschnittliche Halbwertszeit der ersten 20 Wochen betrug 14 Tage. Für die nächsten 5 Jahre betrug die berechnete durchschnittliche Halbwertszeit 270 Tage (39 Wochen).

Host-Faktoren

Da es keine Hinweise auf signifikante Arzneimittelresistenzmutationen oder andere identifizierbare virale Faktoren gab, die eine anhaltende Virämie erklären könnten, haben wir beschlossen, subtherapeutische ART-Spiegel als Erklärung für eine anhaltende Virämie auszuschließen. Quantitative Serumtests für Lopinavir und Ritonavir wurden retrospektiv durchgeführt, ohne dass der Patient dies vorher angekündigt hatte. Lopinavir lag weit über der 95% igen wirksamen Konzentration (EC95): Mindestgehalt an Lopinavir = 3640 ng / ml bis EC95 = 926 ng / ml [22]. Zwei weitere Proben stimmten mit den Mindestwerten überein: eine 2 Stunden nach der Einnahme und 1 zufällige (Lopinavir = 9970 ng / ml und 12 400 ng / ml; Ritonavir = 1270 ng / ml und 1210 ng / ml). Darüber hinaus berichtete der Patient über eine Einhaltung von> 95% bei ART, was durch Nachfülldaten für Apotheken bestätigt wurde.

Durch das Wechseln der ART (einschließlich mehrerer verschiedener Klassen) konnte ebenfalls keine Virussuppression erreicht werden, während der Patient seronegativ blieb (Abbildung) 

(Abbildung 1).

1).Darüber hinaus umfasste der sekundäre Nachweis der Compliance eine erwartete Zunahme des mittleren Korpuskularvolumens bei der Verschreibung von Zidovudin (alle Messungen> 100 fL / Zelle während der Verschreibung von Zidovudin und Rückkehr zum Normalbereich, wenn kein Zidovudin verschrieben wurde, normalerweise ungefähr 90 fL / Zelle). Der Patient beschrieb auch konsequent persistierende wässrige Stühle, wenn Ritonavir-verstärktes Lopinavir verschrieben wurde, das ohne die Verwendung von Lopinavir verschwand.

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DISKUSSION

Soweit wir wissen, hat der Patient in dieser Studie die längste gemeldete Dauer einer seronegativen HIV-Infektion mit einer Verzögerung von 49 Monaten zwischen Infektion und Serokonversion [23].

Die bei unserem Patienten beobachtete schwere Darstellung der akuten HIV-Infektion, ähnlich wie bei anderen seronegativen HIV-Patienten, legt nahe, dass das humorale Immunsystem als Reaktion auf akutes HIV von entscheidender Bedeutung sein kann, um das Fortschreiten von AIDS zu verzögern. Der Patient wurde durch einen Nukleinsäureamplifikationstest einer Probe, die nur einen Monat vor seiner Präsentation gelagert wurde, mit Symptomen bestätigt, die mit einer akuten HIV-Infektion konsistenter waren. Der Patient hatte nur 4 Monate nach seiner akuten HIV-Erkrankung ein extrem schnelles Fortschreiten zu AIDS-definierenden Krankheiten. Der Begriff „schneller Progressor“ wird verwendet, um eine Gruppe von Patienten mit Fortschreiten von AIDS innerhalb von 5 Jahren nach der Infektion zu definieren [24, 25]. Soweit wir wissen, entwickelte sich dieser Patient schneller zu AIDS als jeder andere dokumentierte Fall. Analog zur Untergruppe „Elite Controller“ kann es eine Untergruppe von schnellen Progressoren geben, „extrem schnelle Progressoren“, die innerhalb von 6 Monaten nach der Infektion AIDS entwickeln. Unser Fall verstärkt die Möglichkeit, dass eine unangemessene humorale Immunantwort zum raschen Fortschreiten von HIV beiträgt.

Der Patient entwickelte 4 Jahre lang keine HIV-spezifischen Antikörper und erreichte keine Virusunterdrückung in der Viruslast des Plasmas, trotz angemessener ART und angemessener CD4-Erholung. Ähnlich wie in anderen Berichten von HIV-negativen Patienten dokumentieren wir eine scheinbar normale Immunfunktion [1]. Ein faszinierender Aspekt seiner Behandlung ist, dass er kurz nach der Infektion hohe Dosen (tägliche Dosen und kumulative Dosis) Prednison erhielt. Obwohl Kortikosteroide wegen ihrer immunsuppressiven Wirkung weit verbreitet sind [26], normalerweise im Zusammenhang mit häufigen Infektionen [27] ist nicht bekannt, dass sie die Antikörperproduktion unterdrücken [28]. Es ist auch unwahrscheinlich, dass eine Kortikosteroidwirkung nach Absetzen der Therapie so lange anhält. Die CTL-Epitopvariante (HXB2 E277K) und die HLA-Allele (B * 08 und B * 35) des Patienten können durch suboptimale zelluläre Immunantworten mit einem raschen Fortschreiten des HIV assoziiert sein [21, 29, 30]. Es ist möglich, dass die Wechselwirkung von HLA-Allelen, Epitop-CTL-Variante und Kortikosteroiden synergistische Effekte hat, die zu einem raschen Fortschreiten und der Unfähigkeit führen, eine humorale Immunantwort zu entwickeln, obwohl dies höchst spekulativ ist.

Ein faszinierendes Merkmal dieses Falles ist die anhaltende Virämie. Obwohl hohe Viruslasten ein konsistentes Merkmal der wenigen gemeldeten Fälle von seronegativem HIV zu sein scheinen [1] berichteten die wenigen Überlebenden, dass sie nach einer Immunrekonstitution mit ART schnell serokonvertiert wurden. In diesem Fall erklärte die Virusresistenz nicht das Versagen, die Viruslast im Serum zu unterdrücken; Darüber hinaus wurde die ausgezeichnete selbstberichtete Compliance durch Plasma-ART-Spiegel deutlich über den therapeutischen Konzentrationen und durch sekundäre Compliance-Marker wie die Zunahme des durchschnittlichen Zellvolumens roter Blutkörperchen mit Zidovudin gestützt. Mehrere Virusresistenztests, einschließlich der Sequenzierung von Virussequenzen aus dem Serum und der Darmschleimhaut, zeigten, dass das Virus gegenüber ART empfindlich blieb. Trotzdem trat bei mehreren verschiedenen Klassen antiretroviraler Mittel, einschließlich PIs, NRTIs, NNRTIs und Integrase-Inhibitoren, keine Unterdrückung der Virusreplikation auf. Obwohl während der ART gelegentlich eine vorübergehende Virämie auf niedrigem Niveau auftritt, tritt eine persistierende Virämie auf, sofern keine Virusresistenz vorliegt [31].

Dieser Fall liefert wachsende Beweise für die entscheidende Rolle des humoralen Immunsystems bei der viralen Unterdrückung von HIV. Die derzeitige ART-Therapie ist begrenzt, da sie zwar mehrere Schritte vom Viruseintritt bis zur Integration hemmen kann, jedoch weder die Virusproduktion bereits infizierter Zellen verringert noch die Virusclearance erhöht [32]. Dieser Fall belegt den jüngsten Erfolg der monoklonalen Antikörpertherapie, bei der eine vorübergehende Viruskontrolle nur mit Antikörpern erreicht werden kann [7, 8]. Die Ursache für die anhaltende Virämie unseres Patienten könnte in bereits infizierten CD4-Zellen und einer anhaltenden Aktivierung des HIV-Reservoirs liegen. Der Virämiezerfall ist wahrscheinlich eine Funktion der Langlebigkeit infizierter Zellen. Während der ersten 20 Wochen der ART betrug die Halbwertszeit ungefähr 2 Wochen, was mit dem Zerfall der Phase II (wahrscheinlich von infizierten Makrophagen) übereinstimmt [19]. Dann war die Halbwertszeit mit etwa 39 Wochen erheblich länger, was mit dem Zerfall der Phase III übereinstimmt [19]. Daher leben die Zellen, die das Virus produzieren, relativ lange - aber wahrscheinlich repräsentativ für das HIV-Reservoir. Die antiretrovirale Therapie selbst kann nicht ausreichen, um die HIV-Replikation zu kontrollieren: Die humorale Immunantwort kann eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-Replikation und -Clearance mit oder ohne ART spielen.

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SCHLUSSFOLGERUNGEN

Wir präsentieren einen Fall einer seronegativen HIV-Infektion bei einem Patienten, der extrem schnell zu AIDS überging und erst nach 49 Monaten eine Virussuppression bis zur Serokonversion erreichte. Diese Fälle stellen eine seltene, aber wichtige Herausforderung für Programme dar, die den HIV-Antikörpernachweis (ELISA der dritten Generation) ausschließlich zum Schutz der Blutversorgung des Spenders verwenden. Dieser Fall zeigt die Notwendigkeit einer schnellen und weit verbreiteten Einführung von Tests der 4. Generation, die den Nachweis von viralem Antigen umfassen.

Es gibt einige praktische Ratschläge für Kliniker, die aus diesem Fall abgeleitet werden können. Patienten mit seronegativer HIV-Infektion sollten engmaschig auf ein schnelles Fortschreiten von AIDS überwacht werden. Bei jedem Patienten, der die Virusreplikation trotz angemessener ART und Berichten über eine hervorragende Adhärenz nicht unterdrückt, können Serum-ART-Spiegel ein Absorptionsproblem ausschließen. In diesen äußerst seltenen Fällen von persistierender Virämie und mangelnder Resistenz gegen ART muss ART fortgesetzt werden, da bei der Krankheit des Patienten ein hohes Risiko für ein schnelles Fortschreiten besteht.

Die Sequenzdaten und das Fehlen einer serologischen Antwort waren nicht auf eine nicht-antigene virale Variante zurückzuführen. Der Mechanismus, der dem Versagen der Produktion von Antikörpern zugrunde liegt, schien in Abwesenheit anderer nachweisbarer Immundefekte wirtsspezifisch und HIV-spezifisch zu sein; Die Ursache war jedoch nicht klar. Eine humorale Reaktion, die bei HIV fehlt, kann zwei merkwürdige Befunde bei unserem Patienten erklären: (2) extrem schnelles Fortschreiten zu AIDS und (1) Unfähigkeit, die HIV-Virämie trotz geeigneter ART zu unterdrücken.

Die anhaltende begrenzte Virämie liefert trotz ausreichender Erholung der ART- und CD4-Zellen einen Hinweis auf die Bedeutung der Immunantwort bei der Beseitigung der Virämie. Dieser Fall unterstützt die Entwicklung von Impfstoffen und antikörperbasierten Therapien, insbesondere bei der Suche nach einer funktionellen Heilung für HIV. Diese pathophysiologischen Informationen legen nahe, dass eine antikörperbasierte Therapie erforderlich sein könnte, um eine chronische HIV-Infektion zu kontrollieren.

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