Nevirapin

Nevirapin (Viramune)

Nevirapin (Viramune) ist ein Anti-HIV-Medikament, das die Menge an Viren im Körper reduziert. Anti-HIV-Medikamente wie Nevirapin reduzieren die Schädigung des Immunsystems und verhindern das Auftreten von Krankheiten, die AIDS definieren, indem sie die Replikation von HIV verhindern und das Abtöten von Antikörpern ermöglichen Virionen im Blutkreislauf zirkulieren; Dies reduziert die Viruslast.

Nevirapin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) bekannt sind. Das Enzym Reverse Transkriptase wandelt einzelsträngige virale RNA in DNA um. Arzneimittel der NNRTI-Klasse verhindern die Replikation von HIV in Zellen, indem sie nahe an der aktiven Stelle der reversen Transkriptase binden und die Polymeraseaktivität hemmen.

Nevirapin wird von Boehringer Ingelheim unter dem Handelsnamen hergestellt Viramune. Nevirapin wurde im Februar 1998 in der Europäischen Union und im Juni 1996 in den USA zugelassen. Mehrere generische Versionen von Nevirapin sind als einzelnes Arzneimittel oder als Teil einer Kombination aus drei Arzneimitteln mit fester Dosis erhältlich.

Eine Nevirapin-Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die einmal täglich eingenommen werden kann, wurde 2011 in der Europäischen Union und 2012 in den USA zugelassen (Viramune XR). Generische Formulierungen von Nevirapin mit verlängerter Freisetzung sind ebenfalls erhältlich.

Wirksamkeit

Nevirapin (Viramune) ist in der Lage, die Viruslast von HIV-1 zu reduzieren, was bei den meisten Menschen eine Erhöhung der CD4-Zellzahl ermöglicht, wenn es in Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Arzneimitteln eingenommen wird. Nevirapin ist nicht gegen HIV-2 aktiv.

Nevirapin wurde lizenziert nach drei klinischen Studien das zeigte schließlich, dass die Kombination von Nevirapin, Zidovudin (AZT, Retrovir) und Didanosin (DDI, Videx - Ich habe das genommen und es war, als würde ich eine lebende Katze schlucken) verursachten bei Menschen, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten hatten, eine stärkere Abnahme der Viruslast und einen Anstieg der CD4-Zellzahlen als Zidovudin und Didanosin, die ohne Nevirapin eingenommen wurden. 

Diese dreifache Kombination (die viele als Cocktail bezeichnen) hat auch zu weniger Fällen des Fortschreitens der HIV-Krankheit geführt. (d'Aquila) (Montaner, 1998) (Florida)

Mehrere Studien haben berichtet, dass dreifache Therapien, einschließlich Nevirapin, genauso wirksam sind wie Proteaseinhibitor-haltige Therapien. (Knappen) (Guardiola) (Chen) Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit von Nevirapin bei Menschen, die mit der Behandlung mit einer hohen Viruslast beginnen, wurden durch diese Studien beseitigt. (Podzamczer)

Zahlreiche randomisierte kontrollierte Studien und Beobachtungsstudien haben Nevirapin mit Efavirenz verglichen. Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von 38 Studien ergab, dass eine antiretrovirale Erstbehandlung auf der Basis von Efavirenz signifikant weniger wahrscheinlich zu einem virologischen Versagen führt als eine Behandlung auf der Basis von Nevirapin (RR 0,85 [0,73-0,99) ]) und erreichte eher eine Unterdrückungsvirologie. (Pillay)

Nevirapin wird nicht mehr als bevorzugte Option für die antiretrovirale Erstbehandlung in den Richtlinien von Großbritannien, Europa, den USA oder der Weltgesundheitsorganisation empfohlen. aber aufgrund seiner geringen Kostenist in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen immer noch weit verbreitet.

Wie man's nimmt

Die Standarddosis von Nevirapin (Viramune) ist eine 200 mg Tablette täglich für die ersten 14 Tage der Therapie und anschließend 200 mg zweimal täglich oder eine 400 mg Retardtablette einmal täglich.

Während der ersten zwei Wochen von Nevirapin sollte einmal täglich nur eine Tablette eingenommen werden, damit der Körper sichere Spiegel des Arzneimittels festlegen kann, wodurch das Risiko schwerer Hautausschläge oder anderer Nebenwirkungen verringert wird. Nevirapin kann mit oder ohne Nahrung und gleichzeitig mit anderen Anti-HIV-Medikamenten eingenommen werden.

Nevirapin ist auch als Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 10 mg / ml erhältlich, die von Kindern oder Personen mit einem Gewicht von weniger als 50 kg sowie von Personen, die die Tabletten nicht einnehmen können, angewendet werden kann.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) empfiehlt nun, die Behandlung mit Nevirapin abzubrechen, wenn ein Hautausschlag mit konstitutionellen Symptomen oder ein schwerer Hautausschlag auftritt. Wenn während der Induktionsperiode ein leichter bis mittelschwerer Ausschlag ohne konstitutionelle Symptome auftritt, sollte die Nevirapin-Dosis nicht auf die volle Dosis verdoppelt werden, bis der Ausschlag abgeklungen ist. Die Dauer des einmal täglichen Verabreichungszeitraums sollte ebenfalls 28 Tage nicht überschreiten. Wenn der Ausschlag nicht verschwunden ist, sollte eine alternative Behandlung angewendet werden. (Klein)

Diejenigen, die die Behandlung auf Nevirapin-Basis unterbrechen oder abbrechen möchten, sollten die Einnahme der Nevirapin-Komponente ihres Regimes fünf Tage vor dem Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) abbrechen. Da Nevirapin eine lange Halbwertszeit und eine geringe genetische Resistenzbarriere aufweist, kann das gleichzeitige Absetzen aller Arzneimittel dazu führen, dass die Wirkung von Nevirapin viel länger anhält als bei NRTIs, was zur Entstehung von Resistenzmutationen führt zu NNRTI. (Mackie) (Wand)

Wenn die Nevirapin-Therapie aus irgendeinem Grund länger als sieben Tage abgebrochen wird, sollte beim Neustart des Arzneimittels die Anfangsdosis von 200 mg täglich für 14 Tage angewendet werden.

Personen mit Hepatitis C / HIV-Koinfektion können einen hohen Nevirapinspiegel im Blut haben. Nevirapin wird nicht zur Anwendung bei Menschen mit mittelschwerem oder schwerem Leberversagen empfohlen.

Collateral-Effekte

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Personen, die Nevirapin einnehmen (Viramune) sind Hautausschläge, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Muskelschmerzen.

Ungefähr 16% der Menschen, die mit der Einnahme von Nevirapin beginnen, haben Hautausschläge in Form von roten Flecken, juckenden Klumpen und / oder Flecken auf der Haut. Dies tritt normalerweise nach ein bis vier Wochen Behandlung auf und verschwindet nach zwei bis vier Wochen. Danach haben die meisten Menschen nur wenige oder keine Nebenwirkungen.

Es wurde gezeigt, dass eine gleichzeitige prophylaktische Behandlung mit Antihistaminika während der ersten zwei Wochen der Nevirapin-Therapie das Risiko eines Hautausschlags verringert. (Anton.).

 Die Behandlung mit dem Corticosteroid Prednisolon hat jedoch keinen Einfluss auf die Anzahl der Menschen, die einen Hautausschlag haben und dessen Schweregrad erhöhen können. (Montaner, 2003) (Knobel)

Der Ausschlag kann in vielen Fällen mit Antihistaminika behandelt werden. Beginnen Sie die Behandlung mit Nevirapin gleichzeitig mit Abacavir (Ziagen)o wird empfohlen, da beide Arzneimittel Hautausschläge verursachen können und es schwierig sein kann zu sagen, welches Arzneimittel die Reaktion verursacht.

Frauen scheinen ein höheres Risiko zu haben als Männer, die mit Nevirapin verbundenen leichten und schweren Hautausschläge zu entwickeln. (Antinori) (Bersoff-Matcha) (von Luca) (Mazhude)

Menschen mit schwerem Hautausschlag oder Fieber, Blasen, Mundschmerzen, Bindehautentzündung, Gesichtsschwellung, Muskel- oder Gelenkschmerzen oder allgemeinen Beschwerden sollten einen Arzt konsultieren, der ihnen raten kann, die Einnahme von Nevirapin abzubrechen.

Die US-amerikanische FDA hat 2008 nach einer Reihe schwerwiegender Leberereignisse und Hautreaktionen Sicherheitskennzeichnungen für Nevirapin-Tabletten und Lösung zum Einnehmen herausgegeben. Leberversagen kann mit einer Überempfindlichkeitsreaktion verbunden sein, die zu schwerem Hautausschlag (~ 7%), Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Bindehautentzündung, Gesichtsödem, Nierenfunktionsstörung und , nur selten, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Die schwerwiegendsten unerwünschten Ereignisse in den USA traten nach der Behandlung mit Nevirapin im Rahmen einer Postexpositionsprophylaxe bei Angehörigen der Gesundheitsberufe auf.

Ein zweiwöchiges Induktionsstadium von Nevirapin in einer Dosis von 200 mg / Tag (150 mg bei Kindern) kann häufig das Auftreten von Hautausschlag verringern. Wenn es einen Ausschlag und keine anderen Symptome gibt, sollte die Dosis nicht erhöht werden, bis der Ausschlag abgeklungen ist. Die Einführungszeit sollte vier Wochen nicht überschreiten; Wenn der Ausschlag noch nicht behoben ist, wird ein alternatives Schema vorgeschlagen.

Wenn Leber-, Haut- oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte die Nevirapin-Therapie nicht erneut gestartet werden. Es gibt Fälle von Leberschäden, auch nach der Suspendierung. Nevirapin sollte von den Behandlungsoptionen dieses Patienten ausgeschlossen werden. 

Zusätzlich zum Hautausschlag kann die Lebertoxizität bei Menschen, die mit Nevirapin beginnen, ein Problem sein. (de Maat, 2002) (de Maat, 2003) (González de Requena) (Martinez) Das größte Risiko einer Lebertoxizität besteht in den ersten sechs Behandlungswochen. Einige Experten empfehlen, zu Beginn der Studie, in der zweiten Woche, wenn die Nevirapin-Dosis erhöht wird, und zwei Wochen danach ein Lebergesundheits-Panel zu nehmen. Die ersten 18 Wochen der Therapie erfordern eine Überwachung, insbesondere die ersten sechs Wochen, die den Zeitraum mit dem größten Risiko darstellen.

Aus diesem Grund sollte Nevirapin nicht in ein Postexpositionsprophylaxesystem aufgenommen werden, um eine HIV-Infektion zu verhindern. (Patel) Schwangere Frauen haben möglicherweise auch ein besonderes Risiko, eine Lebertoxizität zu entwickeln, wenn sie mit der Behandlung mit Nevirapin beginnen. (Hitti) (Lyon) Eine umfangreiche amerikanische Studie ergab, dass eine Schwangerschaft zwar ein Risiko für Lebertoxizität bei Frauen darstellt, die Anwendung von Nevirapin jedoch nicht. (Ouyang)

Weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien brachen die Behandlung mit Nevirapin aufgrund von Lebertoxizität ab. Obwohl erhöhte Leberenzyme bei Menschen mit Hepatitis-Koinfektion häufiger auftreten, besteht bei diesen Personen kein erhöhtes Risiko für Lebertoxizität.

Wenn mittelschwere oder schwere Leberenzymanomalien auftreten, sollte die Verwendung von Nevirapin abgebrochen werden, um erst wieder aufgenommen zu werden, und wenn die Leberenzymwerte wieder zum Ausgangswert zurückkehren. Nevirapin kann mit einer Anfangsdosis von 200 mg täglich neu gestartet werden, und die Leberenzyme sollten engmaschig überwacht werden. Die Dosis sollte nach längerer Überwachung mit Vorsicht auf 400 mg täglich erhöht werden.

Anfang 2004 aktualisierte Boehringer Ingelheim seinen Sicherheitshinweis auf der Grundlage einer nachträglichen Überprüfung der Sicherheitsdaten. Sie gaben an, dass Frauen mit CD4-Zellzahlen über 250 Zellen / mm³ ein 12-mal höheres Risiko für eine Nevirapin-bedingte Lebertoxizität hatten als Männer, und dass Frauen mit CD4-Zellzahlen über diesem Niveau, die neu in der Behandlung waren, dies tun sollten Starten Sie Nevirapin mit Vorsicht, wie es Männer mit CD4-Zellzahlen über 400 Zellen / mm³ tun sollten. 

Diese Warnung bleibt in den Verschreibungsinformationen. Mehrere nachfolgende Studien sind jedoch zu unterschiedlichen Ergebnissen gekommen. Eine prospektive Kohortenstudie an Frauen in Sambia, Thailand und Kenia ergab, dass abnorme Leberfunktionstests zu Beginn der Studie anstelle von CD4-Zellzahlen schwere Leberschäden und damit verbundenen Hautausschlag in den ersten 24 Wochen danach besser vorhersagten Einleitung einer antiretroviralen Therapie einschließlich Nevirapin. (Peters)

Europäische Daten legen nahe, dass es für Menschen, die mit einem anderen antiretroviralen Regime einen guten Anstieg ihrer CD4-Zellzahlen erfahren haben, sicher ist, anschließend auf Nevirapin umzusteigen, selbst wenn ihre CD4-Zahl über dem empfohlenen Wert für den Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel liegt. (de Lazzari) (Wolf) Basierend auf diesen Daten hat die Europäische Arzneimittel-Agentur empfohlen, dass Menschen mit HIV, die eine nicht nachweisbare Viruslast haben, bei jeder CD4-Zellzahl sicher auf Nevirapin umsteigen können.

Symptome einer Lebertoxizität sind Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Empfindlichkeit oder Schwellung der Leber, Unwohlsein,weißer Teil der Augen, dunkelgrünlich-brauner Urin, Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht) und grauer oder weißer Stuhl.

Lipoprotein hoher Dichte (HDL oder „gutes“ Cholesterin) kann bei Personen, die Nevirapin einnehmen, ansteigen, und im Allgemeinen scheint Nevirapin ein besseres Lipidprofil als Efavirenz zu haben. (van der Valk) (van Leth, The Lancet) (van Leth, PLOS Med)

Widerstand

Wie bei allen anderen Anti-HIV-Medikamenten sind HIV-Stämme, die gegen Nevirapin resistent sind (Viramune) kann nach einer Behandlungsperiode auftreten. Das Auftreten von arzneimittelresistenten Stämmen fällt mit einem Rückgang der Wirksamkeit des Arzneimittels zusammen.

Eine einzelne Mutation im reversen Transkriptase-Gen reicht aus, um eine Resistenz gegen Nevirapin zu verursachen. Die häufigsten Nevirapin-assoziierten Mutationen sind K103N, Y181C, G190A und Y188L. (Uhlmann) (Richman) Andere mit Nevirapin assoziierte Mutationen umfassen V106A, Y188C, G190S und M230L.

Sobald sich eine Nevirapinresistenz entwickelt hat, ist es sehr wahrscheinlich, dass das Virus auch gegen NNRTI-Efavirenz resistent ist (Sustiva). (Antinori) (verheiratet) Andererseits kann eine frühere Exposition gegenüber einem NNRTI dazu führen, dass eine Person ein auf Nevirapin basierendes Regime nicht einhält, selbst wenn Standard-Resistenztests ergeben, dass keine Resistenz gegen NNRTI vorliegt.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Menschen, die Nevirapin einnehmen (Viramune) sollten nicht die folgenden Medikamente einnehmen:

  • Hypericin (Johanniskraut), das den Nevirapinspiegel im Blut senken und möglicherweise Resistenzen verursachen kann.
  • Ketoconazol (Nizoral) aufgrund der verringerten Ketoconazolspiegel.

Die Einnahme von Nevirapin mit einem Proteaseinhibitor verringert die Konzentration des Proteaseinhibitors im Blut. Der Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor Etravirin eignet sich am besten zur Kombination mit einem Proteaseinhibitor.

Die Kombination von Efavirenz mit Nevirapin und Etravirin, den anderen NNRTIs, wird aufgrund der erhöhten Häufigkeit von Nebenwirkungen nicht empfohlen. (van Lethh, PLOS Med)

Personen, die Nevirapin einnehmen, sollten auch nicht standardmäßige Dosen der folgenden Medikamente einnehmen oder sie mit Vorsicht einnehmen:

  • Amoxicillin - Spiegel von Amoxil erhöhen Sie mit Nevirapin, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.
  • Osdoxycyclin - Spiegel von Vibramycin / Vibramycin-D werden durch Nevirapin reduziert.
  • Erythromycin - Erythropa-Spiegel als Erymax / Erythrocin / Erythropath / werden durch Nevirapin erhöht, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.
  • Osfelodipin - Niveaus von Plendi werden durch Nevirapin reduziert.
  • Fluconazol - Diflucan kann die doppelte Konzentration von Nevirapin verursachen und das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. Es sollte mit Vorsicht verwendet werden. (Geel)
  • Griseofulvin - Grisovin-Spiegel werden durch Nevirapin reduziert.
  • Methadonhydrochlorid - Metadatenebenen Wenn Nevirapin reduziert wird, sollten Personen, die beide Medikamente einnehmen, engmaschig auf Entzugssymptome überwacht und die Methadondosis gegebenenfalls angepasst werden. (Stocker) (Altice
  • Metronidazol - Spiegel von Flagyl / Flagyl S. / Metroyl werden durch Nevirapin reduziert.
  • Osnifedipinspiegel von Adalat werden durch Nevirapin reduziert.
  • Chinidinsulfat - Spiegel von Kinidin Durel werden durch Nevirapin reduziert.
  • Ossildenafil - Levels und Viagra werden durch Nevirapin erhöht und Viagra sollte in einer reduzierten Dosis von 25 mg eingenommen werden.
  • Ostadalafil - Ebenen von Cialis werden durch Nevirapin erhöht und müssen in einer reduzierten Dosis eingenommen werden.
  • Theophyllinspiegel werden durch Nevirapin reduziert.
  • Vardenafil Levitra Bei Personen, die Nevirapin einnehmen, sollte es in einer niedrigeren Dosis eingenommen werden.
  • Warfarinspiegel werden durch Nevirapin reduziert.

Nevirapin kann auch den Gehalt an Betablockern und Steroiden senken. Es verringert auch die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva und es werden alternative Formen der Empfängnisverhütung empfohlen. (Mildvan)

Kinder

Nevirapin (Viramune) ist in Europa und den USA zur Behandlung von HIV-Infektionen bei Säuglingen und Kindern zugelassen. Im Jahr 2008 riet die US-amerikanische FDA Babys und Kindern, Dosen von Nevirapin entsprechend ihrer Körperoberfläche und nicht ihrem Gewicht zu erhalten. (Klein) A.

Die empfohlene orale Dosierung während der Einführungs- (oder Induktions-) Phase beträgt 150 mg pro m² der Körperoberfläche einmal täglich für 14 Tage. Nach der Induktion wird alle 12 Stunden die gleiche Dosis verabreicht. Jüngere Kinder benötigen möglicherweise eine höhere Dosierung (z. B. 200 mg pro Meter)2 Körperoberfläche zweimal täglich), da die Ausscheidung bei Kindern unter neun Jahren schneller ist als bei älteren Kindern oder Erwachsenen. Das maximale Tageslimit sollte 400 mg nicht überschreiten.

Nevirapin scheint bei Kindern von Geburt an sicher, wirksam und gut verträglich zu sein, obwohl keine große randomisierte Studie berichtet wurde, in der ein auf Nevirapin basierendes Regime mit anderen Regimen verglichen wurde. (Verweel) (Luzuriaga) (Janssens) Die Nebenwirkungen sind bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. (Baylor)

Schwangerschaft 

Nevirapin (Viramune) ist sicher bei schwangeren Frauen. (Mirochnick) (Marazzi). Die Anwendung von Nevirapin bei schwangeren Frauen birgt jedoch ein hohes Risiko für Lebertoxizität, die für Mütter und Feten tödlich war (ich sage also, es scheint unsicher zu sein !!!). (Hitti) (Timmermans) Es gibt auch Hinweise darauf, dass der Nevirapin-Blutspiegel bei schwangeren Frauen gesenkt wird, was die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung erhöhen kann (definitiv unsicher !!!!). (Haberl) 

Es wurde auch gezeigt, dass die Behandlung mit Nevirapin während der Wehen die HIV-Übertragung von der Mutter auf das Baby verringert. (Guay) Nachfolgende Studien haben gezeigt, dass Einzeldosen von Nevirapin während der Wehen mit oder ohne Dosis für das Baby nach der Geburt das Übertragungsrisiko weiter verringern können, wenn es zu einer Behandlung mit Zidovudin hinzugefügt wird. (Taha) (Lallemant). Die Exposition der Mutter gegenüber Nevirapin beeinträchtigte jedoch die nachfolgende Dreifachtherapie, einschließlich Nevirapin, selbst bei Frauen, bei denen keine Resistenz gegen NNRTI nachweisbar war. (Jourdain) (Jackson) (Eschelman) (Cunningham) Infolgedessen empfahl die Weltgesundheitsorganisation im Februar 2004, kurzfristige Nevirapin-Monotherapie-Therapien nicht anzuwenden, wenn Standard-Therapien verfügbar waren. Dies war auf das Risiko einer Nevirapinresistenz zurückzuführen, da Zidovudin in Kombinationstherapie die Übertragung stärker reduzierte als Nevirapin allein. (Moodley)

Übersetzt von Cláudio Souza am 05. Dezember 2020 aus dem Original in Nevirapin (Viramune)geschrieben von Keith Alcoon im Juli 2017

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