O Estudo PARTNER E Seus Resultados Finais

Introdução

A evidência inicial de uma forte ligação entre a carga viral do HIV de um parceiro seropositivo e o risco de transmissão a um parceiro seronegativo veio de estudos observacionais em casais heterossexuais serodiferentes.

Evidências de um estudo randomizado sobre o risco de transmissão do HIV no contexto da terapia anti-retroviral viral (ART) em casais heterossexuais foram fornecidas pelo estudo HPTN 052, que relatou uma redução de 96% nas transmissões vinculadas em casais designados para prematuros (imediatos) ART comparado com casais designados para terapia tardia. O acompanhamento continuado em HPTN 052 de 2011 a 2016, após a oferta de TAR de todos os participantes, mostrou durabilidade do efeito da TARV; no entanto, apenas 2% dos casais eram homens que fazem sexo com homens (HSH).

O uso do preservativo autorrelatado também foi alto; os participantes relataram não usar preservativos para um total de apenas 63 · 4 anos de acompanhamento. Para rever evidências anteriores sobre o efeito da terapia antirretroviral (TAR) sobre o risco de transmissão do HIV, pesquisamos no PubMed artigos publicados em inglês de 1 de janeiro de 2000 a 7 de novembro de 2018 usando o MeSH. termos “infecção pelo HIV” e “transmissão” e “terapia anti-retroviral” ou “ART” e “homens que fazem sexo com homens” ou “gay ou heterossexual” ou “serodiscordante” ou “serodiferente”.

Estudos anteriores, incluindo um estudo controlado randomizado e vários estudos observacionais, forneceram estimativas do risco de transmissão do HIV através de relações sexuais no contexto de ARV viralmente supressiva. A maior parte das evidências foi em casais heterossexuais serodiferentes e níveis variáveis ​​de uso de preservativos foram relatados em muitos estudos.

O estudo PARTNER e no estudo Opposites Attract

Algumas evidências sobre o risco de transmissão em homens gays foram fornecidas na primeira fase do estudo PARTNER e no estudo Opposites Attract, mas o acompanhamento nesses estudos não foi suficiente para excluir um limite superior significativo de risco em torno das estimativas do estudo de transmissões zero em homens gays.

A segunda fase do estudo PARTNER preenche a lacuna na base de evidências do risco de transmissão do HIV em casais homossexuais serodiferentes em que o parceiro seropositivo para o VIH está a receber ARV supressivamente viral e os preservativos não são utilizados.

Ao final do acompanhamento, 15 novas infecções pelo HIV ocorreram durante dois anos de acompanhamento elegíveis, mas nenhuma estava conectada filogeneticamente dentro do casal. Assim, a taxa de transmissão do HIV durante o par de anos elegíveis foi zero, apesar de 76.000 relatos de sexo anal sem preservativo, com um baixo limite superior de 95% CI de 0.23 por 100 pares de anos de acompanhamento.

Nossas descobertas fornecem um nível de evidência sobre a supressão viral e o risco de transmissão do HIV através do sexo sem preservativo para homens gays, semelhante ao já relatado para casais heterossexuais.

Implicações de todas as evidências disponíveis

Os resultados dos estudos PARTNER, além de evidências de outros estudos em casais serodiferentes, indicam que o risco de transmissão do HIV por meio de sexo sem preservativo no contexto de TARV supressiva é efetivamente zero tanto para homens homossexuais quanto para casais heterossexuais.

Esses resultados suportam a mensagem U = U (indetectável é igual a não transmissível), além de promover os benefícios do teste e tratamento iniciais.

A primeira fase do estudo PARTNER (PARTNER 1) estimou os riscos para diferentes tipos de sexo e em uma população mais ampla. O estudo não relatou nenhuma transmissão vinculada em 888 casais serodiferentes (548 heterossexuais e 340 casais gays) que relataram sexo com penetração de preservativo durante 1.238 pares de anos de acompanhamento, quando o parceiro HIV positivo estava sob TARV supressora viral.

PARTNER 1 relatou 439 pares de anos de acompanhamento em casais gays serodiferentes, com zero transmissões relatadas. No entanto, devido ao menor número de pares de anos de acompanhamento acumulado para casais homossexuais do que para casais heterossexuais, o limite superior de 95% CI para a taxa de transmissão para homens gays foi relativamente alto (0 · 84 por 100 pares-anos de acompanhamento), quase o dobro do que para os casais heterossexuais (0,46 por 100 pares-anos de seguimento). Esses resultados equivalem a um limite superior de risco de uma infecção por 119 pares-anos de acompanhamento para casais gays em comparação com uma infecção por 217 pares-anos de acompanhamento para casais heterossexuais e foi discutivelmente insuficiente para fornecer o nível de evidência necessário para apoiar o TARV como uma intervenção de prevenção do HIV totalmente eficaz nos HSH.

O estudo Opposites Attract observational

Também relatou zero casos de transmissão de HIV em casais HSH durante 232 pares de anos de acompanhamento quando sexo anal sem preservativo foi relatado, o parceiro HIV positivo foi viralmente suprimido e o parceiro HIV negativo não usou profilaxia pré-exposição (PrEP), com um limite de IC 95% superior razoavelmente alto de 1 · 59 por 100 pares-anos de acompanhamento para taxa de transmissão.

O objetivo principal da segunda fase do estudo PARTNER (PARTNER2) foi produzir um nível similar de evidência para risco de transmissão através do sexo anal sem preservativo entre homens com ART supressora (definida como carga viral de RNA do HIV-1 <200 cópias por mL) para que gerou para casais heterossexuais em PARTNER 1.

Métodos

Desenho do estudo e participantes

O estudo PARTNER foi um estudo multicêntrico observacional de casais serodiferentes que, antes da inscrição, nem sempre usavam preservativos, e em que o parceiro HIV positivo estava em TARV. A fase 1 do estudo recrutou e acompanhou heterossexuais e casais heterossexuais serodifferentes de 15 de setembro de 2010 a 31 de maio de 2014.

De 1 de junho de 2014 a 31 de julho de 2017, a segunda fase do estudo recrutou homens gay sorodiferentes apenas casais. Os métodos para o estudo PARTNER e os resultados da primeira fase foram publicados anteriormente.

De 15 de setembro de 2010 a 31 de julho de 2017, recrutamos casais masculinos gays e serodiféricos de 75 locais clínicos em 14 países europeus. A equipe da clínica participante perguntou aos pacientes HIV positivos sobre TAR, se eles tivessem feito sexo sem preservativo com um parceiro HIV negativo e se desejassem participar de um estudo de transmissão. Casais serodiferentes (homens seropositivos para o VIH com o seu parceiro masculino VIH negativo) eram elegíveis para participar se ambos os parceiros tivessem 18 anos ou mais; os parceiros relataram ter sexo com penetração um com o outro sem preservativos no mês anterior à inscrição; o parceiro seropositivo deverá permanecer em TARV; os parceiros esperavam ter relações sexuais novamente nos próximos meses; e ambos os parceiros concordaram em participar. Os parceiros assinaram formulários de consentimento informado separados, que incluíam identificação do parceiro pelo nome. O acompanhamento terminou em 30 de abril de 2018. O acompanhamento foi interrompido se a parceria terminasse, o casal se mudasse, ou se um dos parceiros retirasse o consentimento, mas não por mudanças no uso de preservativos ou TARV.

O protocolo

todos os formulários de consentimento informado e os materiais de informação dos participantes foram submetidos e aprovados pelo comitê de ética (comitê de revisão institucional [IRB] ou comitê de ética independente [IEC]) em cada local clínico. A aprovação de ética foi obtida no país para todos os locais envolvidos no estudo. Além disso, quaisquer alterações ao protocolo do estudo foram submetidas e aprovadas pelo comitê de ética de cada site (IRB ou IEC).

Procedimentos

Os procedimentos do estudo foram descritos anteriormente.

Os dados foram coletados no início do estudo e depois a cada 4-6 meses durante as visitas de estudo. Informações detalhadas foram obtidas no início e em cada visita de acompanhamento através de questionários auto-preenchidos sobre dados sociodemográficos; adesão autorreferida à TARV; frequência e tipo de atividade sexual entre os parceiros (desde a última visita); sintomas e diagnósticos de outras infecções sexualmente transmissíveis (ISTs); uso de PrEP ou profilaxia pós-exposição (PEP); e uso de drogas injetáveis. Foi perguntado aos parceiros seronegativos se tinham relações sexuais sem preservativo com alguém que não fosse o seu parceiro seropositivo no estudo desde a sua última visita e o estado serológico do HIV de outros parceiros, se conhecido.

Para o parceiro seropositivo para o VIH, o regime de TAR, a contagem de células CD4 e a carga de ARN do VIH-1 no plasma actual e recente foram registadas num formulário de relato de caso clínico no início e em cada visita. Foi solicitado ao parceiro seronegativo que testasse o HIV a cada 6–12 meses; um teste combinado de antígeno-anticorpo do HIV foi recomendado para aumentar a sensibilidade diagnóstica na infecção precoce. A carga viral de RNA do HIV-1 no plasma foi medida no parceiro soropositivo de acordo com os cuidados de rotina a cada 6-12 meses, usando o laboratório de diagnóstico local. Os resultados foram incluídos nos formulários de relato de caso e enviados após a visita de cada parceiro pela equipe de estudo ao centro de estudo.

Soronegativos

Se um parceiro seronegativo se tornou seropositivo, asHIV-1 pol e env do sequênciasforam obtidas a partir do ARN do VIH-1 do parceiro seroconvertido recuperado do plasma e do parceiro seropositivo do HIV no ADN celular do HIV-1 viralmente supressivo recuperado da periférica células mononucleares do sangue. As e env sequências polforam geradas pelo sequenciamento Sanger (em um analisador de DNA ABI 3730xl, Thermo Fisher, Warrington, Reino Unido) complementado por sequenciamento profundo de RNA HIV-1 plasmático pela Illumina (em MiSeq, Illumina, Essex, Reino Unido). subconjunto com amostras de plasma disponíveis.

Todos os testes de sequenciamento foram realizados na Universidade de Liverpool (Liverpool, Reino Unido). A máxima verossimilhança e inferências de Monte Carlo da cadeia bayesiana de Markov e seu suporte estatístico relevante foram determinados com RAxML-HCP2 ​​versão 8 e MrBayes versão 3.2.6, respectivamente, como descrito anteriormente.

Análise estatística

A análise primária foi a estimativa da taxa de incidência de transmissão do HIV através do sexo anal sem preservativo, calculado como o número de infecções por HIV filogeneticamente ligadas (isto é, transmissão do parceiro soropositivo ao estudo) ocorridas durante o casal elegível. anos de acompanhamento divididos por pares de anos elegíveis de acompanhamento. Dois anos de acompanhamento foram períodos de tempo definidos por testes de HIV e questionários correspondentes sobre comportamento sexual no parceiro HIV-negativo. Estes pares de anos foram elegíveis para inclusão na análise deste estudo se os casais tivessem sexo sem preservativo durante o período (reportado no final do período de tempo pelo parceiro seronegativo, ou pelo parceiro seropositivo se o seropositivo para o VIH parceiro não completou a pergunta); PEP ou PrEP não foi relatado pelo parceiro HIV-negativo durante o período; a carga viral de RNA do HIV-1 mais recente no parceiro HIV positivo foi medida em menos de 200 cópias por mL e nos últimos 12 meses em todos os pontos medidos no período; e o acompanhamento ocorreu antes de 30 de abril de 2018 (data da censura).

Neste Estudo Não Pode Ser Usado PEP ou PrEP (…)

Pares de anos de acompanhamento podem ser inelegíveis por uma ou mais razões; a escolha da razão primária para a inelegibilidade foi priorizada na seguinte ordem: (1) PEP ou PrEP utilizada; (2) O parceiro seronegativo (ou o parceiro seropositivo se o parceiro seronegativo não respondeu) não referiu sexo sem preservativo; (3) carga viral mais recente do parceiro seropositivo para o VIH mais de 200 cópias por ml; (4) dados sobre comportamento sexual em falta; (5) nenhuma carga viral disponível no ano passado para cada dia no período de tempo; e (6) nenhum teste de HIV do parceiro HIV-negativo no final do período de tempo ou mais tarde no tempo. ICs de 95% de dois lados para a taxa de incidência de transmissão foram calculados usando métodos exatos de Poisson. Os dados perdidos não foram imputados e a análise foi realizada apenas nos dados disponíveis. Os dados foram analisados ​​usando o SAS versão 9.4.

Em termos de cálculo do tamanho da amostra, o estudo PARTNER2 foi desenhado para avaliar se o risco de transmissão no contexto de ARV viralmente supressiva estava abaixo de um nível aceitavelmente baixo, definido como uma infecção por 500 anos-pares de seguimento, correspondendo a um limite superior para o IC de 95% bilateral da taxa de transmissão do HIV entre casais de 0 · 2 por 100 pares-anos de seguimento. Na ausência de infecções interligadas, determinamos que precisávamos de 1770 pares-anos de acompanhamento elegíveis para obter um limite superior do IC bilateral de dois lados. Com base nos resultados do PARTNER 1, planejamos recrutar 450 casais com mais de 27 meses no PARTNER2. Assumindo uma taxa de retenção de 85%, isso nos teria permitido acumular 2082 pares-anos de acompanhamento através do PARTNER 1 e do PARTNER2, dos quais 85% foram considerados elegíveis (com base nos resultados intermediários) para a análise primária.

Papel da fonte de financiamento

Os financiadores do estudo não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de dados ou redação do relatório. O autor correspondente teve acesso total a todos os dados do estudo e teve a responsabilidade final pela decisão de enviar para publicação.

Resultados

Entre 15 de setembro de 2010 e 31 de julho de 2017, foram recrutados 972 casais gays (477 casais durante o PARTNER 1).

Até o final do acompanhamento em 30 de abril de 2018, um total de 2072 pares de anos de acompanhamento foram acumulados (556 pares-anos de acompanhamento durante o PARTNER 1), com uma taxa de abandono estimada de 25 por 100 pares -anos de follow-up.

Razões para abandonar o estudo foram o casal se separar (213 [43%] de 499 casais), um ou ambos os parceiros se afastaram (33 [7%]), o consentimento foi retirado (54 [11%]), o 2

1. O consentimento do estudo com duração de dois anos expirou (21 [4%]), ou o casal deixou de ser elegível (dez [2%]).
2. A razão para abandonar o estudo não estava disponível para 168 (34%) casais.
3. 479 pares de anos de acompanhamento foram inelegíveis para inclusão na análise pelas seguintes razões:
4. nenhum sexo sem preservativo foi relatado (153 [32%] de 479 pares-anos de acompanhamento);
5. uso de PEP ou PrEP (115 [24%]);
6. Dados da carga viral do HIV não disponíveis (86 [18%]);
7. falta de dados sobre se o sexo sem preservativo foi relatado (91 [19%]);
8. carga viral no parceiro soropositivo mais de 200 cópias por ml (19 [4%]);
9. ou nenhum teste de HIV disponível no parceiro HIV-negativo (15 [3%]).

1593 (77%) pares de anos de acompanhamento foram elegíveis e contribuíram por 782 casais, com 439 pares-anos de acompanhamento contribuídos por 340 casais durante o PARTNER 1.

Salvo indicação em contrário, os seguintes resultados concentram-se nos 782 casais que forneceram dois anos de acompanhamento elegíveis.

A mediana de anos de acompanhamento elegíveis por casal foi de 2 · 0 anos (IQR 1 · 1–3 · 5). 1523 (96%) dos pares-anos elegíveis de seguimento foram durante os períodos em que a medida mais recente do RNA do HIV-1 no plasma no parceiro seropositivo para o VIH foi inferior a 50 cópias por ml; os 70 restantes (4%) foram em períodos em que a medida mais recente foi entre 50 e 200 cópias por mL.

As características básicas dos participantes que contribuíram para o par de anos de acompanhamento elegíveis são mostradas em tabela 1.

A idade mediana foi de 38 anos (IQR 31-45) em participantes HIV-negativos e 40 anos (33-46) em parceiros HIV-positivos.

Três homens trans foram incluídos, um HIV negativo e dois HIV positivos.

19 (2%) dos 782 seropositivos e 33 (4%) dos 782 homens seronegativos relataram que eram bissexuais. Homens HIV-negativos relataram ter sexo sem preservativo com seus parceiros HIV-positivos por uma mediana de 1 · 0 anos (IQR 0 · 4–2 · 9) antes da inclusão no estudo.