Mudar para Tenofovir Alafenamide mantém o HIV Suprimido, ajuda os rins e os ossos

A troca para o Tenofovir Alfenamide consegue manter a carga viral indetectável evita uma piora na função renal e ajuda na remissão de osteoporose e osteopenia

As pessoas que passam da versão atual do tenofovir (TDF) ao tenofovir alafenamide (TAF) — uma nova formulação que atinge níveis séricos mais altos em pacientes com HIV que também tiveram mantidas suas cargas virais indetectáveis; verificou-se melhorias nos biomarcadores da função renal e um incremento na densidade óssea, de acordo com um par de estudos apresentados na 8.ª Conferência Internacional sobre a AIDS no mês passado, em Vancouver.

Gilead Sciences “tenofovir disoproxil fumarato (Viread) é um dos mais amplamente utilizados medicamentos antirretrovirais. Trata-se de um componente da co-formulação do Truvada — usado tanto para tratamento do HIV como para profilaxia pré-exposição (PrEP) — num esquema de um tablet apenas com Atripla, Complera e Stribild. TDF é uma droga antirretroviral geralmente considerada segura e bem tolerada, mas pode causar perda óssea mais rapidamente após o início do tratamento e levar a problemas renais em pessoas sensíveis à medicação.

TAF é uma nova pró-droga que fornece o agente ativo, tenofovir difosfato, de forma mais eficiente para as células. TAF produz níveis dos medicamentos adequados na esfera intracelular com doses mais baixas, o que significa muito mais baixas concentrações no plasma sanguíneo e menor exposição a droga para os rins, ossos e outros órgãos e tecidos.

Um par de ensaios clínicos fase 3, apresentado na edição deste ano da Conferência sobre retrovírus e infecções oportunistas (DÉCIMA-PRIMEIRA), mostrou que TAF é tão efetivo quanto TDF para pessoas previamente não tratadas, mas tem menos efeitos negativos sobre os rins e os ossos em comparação com a versão atual.

Na conferência da IAS deste ano (2015), Tony Mill, do grupo de medicina de homens da Califórnia do Sul em Los Angeles apresentou resultados de outro estudo fase 3 (GS-U.S.-292-0109), com a diferença que este lança um olhar sobre pacientes já experientes no tratamento que mudaram da antiga para a nova formulação de tenofovir.

Esta análise incluiu 1.436 pessoas soropositivas com função renal normal que no início do estudo tinham carga viral suprimida (<50 cópias/ml) em um dos seguintes regimes de pelo menos 96 semanas.

• TDF/emtricitabina/elvitegravir/cobicistat (Stribild).
• TDF/emtricitabina/efavirenz (Atripla).
• Atazanavir (Reyataz), reforçadas com ritonavir (Norvir) ou cobicistat (Tybost), plus TDF/emtricitabina (Truvada).Os que querem manter a sua regime atual contendo TDF e os que querem mudar para um novo esquema terapêutico com uma só pílula que consiste de TAF (10 mg), emtricitabina (200 mg), elvitegravir (150 mg), e cobicistat (150 mg) — uma nova versão de Stribild que substitui TAF TDF.

• A maioria dos participantes do estudo (cerca de 90%) eram do sexo masculino, dois terços eram brancos, 19% eram negros (um grupo TDF maior risco de problemas nos rins), e a média de idade foi de 41 anos. A linha mediana da contagem de células T-CD4 era de aproximadamente 670 células/mm3. No início do estudo, foram necessários para uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) — uma medida da função renal — acima de 50 ml/min usando o método Cockcroft & Gault comum, com uma linha mediana de 107 ml/min (>90 ml/min é geralmente considerado normal). Cerca de 9% apresentaram grau 1 ou da vareta leve proteinúria (proteína na urina), mas menos de 1% apresentaram grau 2 ou moderada proteinúria.
• Os participantes neste estudo aberto foram aleatoriamente designados (2:1) da seguinte forma:
• Ambos os tratamentos foram altamente eficazes, mostrando que a mudança de esquema do TAF não foi inferior a se utilizar em um TDF esquema.
• As taxas de resposta virológica foram elevados em ambos os grupos na 48ª semana: 97% das pessoas que mudaram para a coformulação com TAF tinha carga viral indetectável (<50 cópias/ml) em comparação com 93% das pessoas que mudaram seu esquema terapêutico — uma diferença significativa em favor do TAF.
• Falha virológica foi igualmente baixa em ambos os grupos (cerca de 1%).
• Pessoas que mudaram do Atripla ou atazanavir/TDF/emtricitabineto para a co-formulação com TAF viu respostas significativamente melhores, enquanto que aqueles que mudaram de Stribild fizeram o mesmo.
• O nível global de segurança e tolerabilidade foi bom em ambos os grupos de tratamento, com poucos abandonos em qualquer braço do estudo por conta de eventos adversos (0,9% no grupo TAF vs 2,5% no TDF group).
• A maioria dos tipos de efeitos colaterais e anormalidades laboratoriais foram semelhantes nos 2 grupos, embora níveis de bilirrubina foram maiores no braço do regime pré-existente (provavelmente atribuíveis à alguns participantes utilizando atazanavir).
• No entanto, existem algumas diferenças importantes relacionadas com a função renal e saúde óssea.
• 2 Participantes que mudaram para o TAF esquema terapêutico e 5 pessoas que se mantiveram em seus esquemas terapêuticos com terapia baseada no TDF tiveram de descontinuar seus esquemas terapêuticos devido a eventos adversos relacionados à função renal.
• Não houve nenhum caso de síndrome Fanconi, um tipo de doença renal grave, no braço do estudo com TAF do e 1 caso no braço contendo TDF.
• Pessoas que mudaram para a TAF apresentaram melhorias nos marcadores da função renal ao mesmo tempo que aqueles que persistiram no esquema com TDF esquemas piorou, com estas mudanças começando a partir da 2 semana e persiste ao longo do estudo até a 48ª semana.
• Melhorias estatisticamente significativas foram observadas nas proteínas de creatinina na urina (-21% vs +10% de alteração), albumina urinária de creatinina (-18% vs +9%), proteínas que causam cegueira – retinol a creatinina (-33% vs (+ 18%), e micro globulina de creatinina beta-2 (- 52% vs +19%).
• A densidade mineral da óssea na Coluna Vertebral (DMO) aumentou em média +1.79% no braço do TAF, enquanto a queda da média de -0,28% entre aqueles que se hospedaram nos esquemas existentes com TDF.
• A média correspondente as alterações na DMO do quadril foram (+ 1,37% e -0,26 %, respectivamente, e ambas as diferenças foram estatisticamente significativas.
• Pessoas que mudaram para a TAF viram melhorias significativas na osteopenia ou osteoporose da coluna vertebral e do quadril, que permaneceu o mesmo no braço do TDF.
• Todas as fraturas vistas no estudo foram devido a trauma, e não fragilidade.
• O lípides aumentados em jejum apareceram em uma pequena quantidade de pessoas que mudou para no esquema com TAF, embora a média de colesterol do total e da taxa média de HDL tenha ficado no mesmo nível.Em especial para as mulheres e outras pessoas em risco de perda de massa óssea, ou para pessoas com risco para função renal problemas, TAF “oferece uma nova e grande opção”, Moinhos sugeriu.Samir Gupta da Universidade de Indiana seguiu com os achados de um estudo fase 3 em curso (GS-US-292-0112) avaliando TAF em pessoas com comprometimento da função renal em grau leve ou moderado.Esta análise incluiu 242 participantes com supressão viral estável. A maioria (cerca de 80%) foram homens, cerca de 18% eram da raça negra, a idade média foi de 58 anos e a contagem mediana de CD4 era de aproximadamente 630 células/mm3. Muitos tinham fatores de risco para doença renal, incluindo cerca de 40% com hipertensão e 14% com diabetes.No presente estudo aberto os participantes passaram de esquemas existentes — que poderiam conter TDF ou não — a mesma FAT-contendo um esquema terapêutico de único tablet pordia (esquema terapêutico utilizado no estudo descrito acima). Antes da troca o quadro era o que se segue:
• No início do estudo os participantes, tinham um comprometimento renal de grau leve a moderado com eGFR variando de 30 a 69 ml/min, usando o método Cockcroft & Gault apresentavam uma taxa mediana 56 ml/min). Cerca de um quarto tinha grau 1 e 10% apresentaram grau 2 varetas proteinúria, mas nenhum tinha grau 3-4. [Nota do Tradutor: Para compreender melhor o conceito vareta proteinura clique neste link. Abre em outra aba do navegador]
• Muitos especialistas aconselham contra o uso de TDF em pessoas com função renal prejudicada a menos que os benefícios esperados superem os riscos. A prescrição atual deve ser utilizada para reduções de doses para pessoas com insuficiência renal pré-existente.

Função renal Prejudicada

• “Os Participantes que mudaram para [o coformulação TAF ] foram significativamente mais propensos a manter exames virológicos com resultados indetectáveis,” os pesquisadores concluíram, e eles “tiveram melhorias significativas na densidade mineral óssea da coluna vertebral e do quadril, w que iveram reduções significativas na osteopenia/osteoporose e houve melhorias significativas na proteinúria e outros marcadores de função renal”.

• 65% estavam tomando TDF,
• 22% estavam a tomar abacavir (Ziagen),
• 7% estavam em esquemas com outros inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleotídeos,
• E 5% estavam tomando drogas nesta mesma classe.
• Além disso, 44% estavam tomando inibidores de protease,
• 42% estavam em ITRNN,
• e 24% foram sobre inibidores da integrase.

Gupta notou que as características basais não foram comparadas entre os grupos que que continham TDF e esquemas terapêuticos sem TDF na linha de base, com um maior número de mulheres e negros em TDF, e mais hipertensão arterial, proteinúria, no grupo com TDF.

Até a 24ª semana não houve mudanças significativas no atual RFG (usando o teste de folga com iohexol ), independentemente de as pessoas passaram da TDF, contendo ou não-TDF esquemas para a TAF co-formulação.[Nota do tradutor: Não encontrei nada realmente esclarecedor para este termo “teste de folga Iohexol. Se você que me lê sabe ou entende melhor o termo, por favor, envie-me a definição através do formulário que estará no final deste texto

Na 48ª semana, entre os participantes de comutação da TDF a TAF, a TFG estimada, uma taxa mediana de +2.7 ml/min/ 1,73m2, por Cockcroft & Gault utilizando a cistatina C, o último dos quais foi estatisticamente significante. Entre as pessoas que passaram de regimes não-TDF a TAF, eGFR diminuiu – 1,8 ml/min e -1,4 ml/min/ 1,73m2, respectivamente, nenhum dos quais foi estatisticamente significativos.

Olhando para as diversas medidas de proteinúria significativa, — e em alguns casos grandes — as melhorias foram vistas nas proteínas de creatinina da urina e albumina de creatinina na urina, proteínas que causam cegueira retinol a creatinina, e beta-2-microglobulina de creatinina entre pessoas trocando de TDF para TAF. No entanto, as alterações foram pequenas e não significativas entre aqueles de comutação de esquemas com uso de TDF para esquemas com TAF.

Na semana passada 48 marcadores renais em pessoas que mudaram da TDF a TAF “pareciam aproximar-se” dos quem não estão em esquemas com tenofovir, disse Gupta.

A proporção de participantes com UPCR clinicamente significativas de proteinúria (>200 mg/g) diminuiu de 47% para 13 %, enquanto que aqueles com albuminúria creatinria clinicamente significativo (>30 mg/g) diminuiu de 55% para 22% quando mudar de esquemas contento TDF para esquemas de TAFT – t ambos com diferenças significativas. Aqui também, as mudanças não foram significativas para quem muda de esquemas terapêuticos com TDF.

Mais uma vez, aumentos significativos na DMO da coluna média (+2.95%) e DMO do quadril (+1.85%) foram observados em 48 semanas entre os participantes de comutação da TDF para TAF, com mudanças significativas entre aqueles de comutação de TDF combinados.

“Os participantes da TDF no momento em que a interrupção não teve mudança na RFG, houve melhorias significativas n os marcadores de urina bem como de função renal, e houve melhorias significativas na DMO, [e] aumentos significativos de lipídios,” resumiram os pesquisadores. “Os participantes que não fazem parte do braço com mudança para TDF ao invés de interrompê-lo não tiveram mudanças na atual RFG, marcadores estáveis urinária e da função renal, e na DMO [e] reduções significativas nas frações do colesterol.”

” Os dados destas 48 semanas suportam a segurança renal e óssea to esquema de um tablet numa vez por dia, de [co-formulação TAF ] para adultos com HIV e acometimento renal,” concluiu.

Perguntado sobre o mecanismo de melhorias após a passagem da TDF a TAF, Gupta sugeriu que poderia ser ” desligando a fonte de combustível da disfunção mitocondrial”, mas salientou que esta foi “apenas uma especulação neste momentânea”.

Com base nas conclusões do estudo até à data, a Gilead apresentou a co-formulação TAF/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat co-formulação para revisão da regulamentação nos EUA e na Europa. Espera-se que o Food and Drug Administration tome uma decisão antes do início de novembro.

Além disso, Gileade tem solicitado a aprovação de uma co-formulação dupla de TAF e emtricitabina — o que poderia ser um sucessor de Truvada — e está desenvolvendo outros dois esquemas de um comprimido ao dia, um contendo o INNTR Rilpivirina (Edurant) e o outro com o inibidor de protease do HIV darunavir (Prezista). E o TAF também está sendo desenvolvido como um tratamento para a hepatite que C com uma dose de um só comprimido ao dia. A Gilead indicou que ele está colaborando com os centros para controle de doenças e prevenção (CDC) em um estudo em macacos com TAF/emtricitabine para a PrEP

Traduzido do original Switching to Tenofovir Alafenamide Keeps HIV Suppressed, Helps Kidneys and Bones por Cláudio S. Souza e revisado por Mara Macedo em 19/08/2015

References

T Mills, J Andrade, G DiPerri, et al. Switching from a tenofovir disoproxil fumarate (TDF)-based regimen to a tenofovir alafenamide (TAF)-based regimen: data in virologically suppressed adults through 48 weeks of treatment. 8th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Vancouver, July 19-22, 2015. Abstract TUAB0102.

S Gupta, A Pozniak, J Arribas, et al. Subjects with renal impairment switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide have improved renal and bone safety through 48 weeks. 8th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Vancouver, July 19-22, 2015. Abstract TUAB0103.