# A IAS Vancouver 2015: Metas proliferam na Pesquisa pela busca da cura do HIV

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- Published: 2015-08-05T16:00:52-03:00
- Author: Cláudio Souza — Soropositivo.Org

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**AVISO IMPORTANTE**

Este texto é informativo e não substitui avaliação médica. Eu escrevo também a partir
da minha experiência como paciente, mas decisões sobre exames, diagnóstico e tratamento
devem ser tomadas em conjunto com profissionais de saúde.

**HÁ VIDA COM HIV**

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Os dois dias de Simpósio em busca de uma cura para o HIV/AIDS  tornaram-se um elemento
de fixação antes das conferências e a reunião da semana passada na Conferência da
International AIDS Society em Vancouver com destaque a mais variada gama de abordagens
experimentais do que nunca na busca de formas de eliminar O HIV infecção do organismo.

**_[_**[**_Produced in collaboration with Aidsmap.com_**](http://www.aidsmap.com/)**_]_**

 

⌊Kuritzkes_Daniel⌉⌊Kuritzkes_Daniel⌉[Daniel Kuritzkes](http://www.hms.harvard.edu/dms/virology/fac/Kuritzkes.php)
da Escola de Medicina de Harvard, em sua palestra inaugural, disse aos delegados
que, em certa medida, a proliferação de diferentes abordagens foi devido ao início
das desilusões para a cura. Ainda temos somente uma pessoa, [Timothy Ray Brown (the Berlin Patient)](http://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/3624-the-berlin-patient-the-hiv-cure-case-report-with-a-name)
que foi curado do HIV; seis outros pacientes com câncer no qual o mesmo tipo de 
terapia de transplante células-tronco tinha sido tentado morreram — um lembrete 
de que um procedimento tão exigentes, como é um transplante de medula óssea , nunca
vai ser uma abordagem que possa ser utilizada de um modo geral.

A principal abordagem para a cura que os investigadores estão trabalhando ainda 
é a estratégia chamada “chutar e matar”. Este usa  estimulantes imunológicos para
induzir as células em que o  HIV latente se esconde — as chamados células-reservatório—
a saírem de seus esconderijos. A esperança é, então, que sua ativação por si só,
leve o HIV à sua morte por exaustão, através da resposta imune natural; se não for,
o objetivo é para tornar estas células alvo de drogas que as matem. Sem eliminar
esse reservatório, uma pequena minoria de células capazes de cuspir para fora novas
cópias do HIV permanecerão no corpo e as experiências têm demonstrado que o HIV 
pode reaparecer mesmo quando não detectável com a carga viral nos mais sensíveis
testes, como no caso do bebe de Mississippi.

Uma vez que a estratégia chutar e matar ganhou grande importância, também houve 
decepções: o delineamento experimental dos agentes utilizados para reverter a chamado“
latência” viral certamente estimulou produção vírus pelas células — mas sem que 
daí resulte em qualquer diminuição do tamanho do reservatório viral. Isto parece
ser devido a droga escolhida — como inibidores HDAC panobinostat ou [romidepsin](http://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/5123-croi-2015-experimental-agents-reverse-hiv-latency-and-help-immune-system-fight-infected-cells)–
existem outros imprevistos e efeitos imunológicos, inclusive suprimindo muito a 
atividade células CD8 que podem ser fundamentais para “matar”,  algo que faz parte
do processo.

⌊Anatomy of an animal cell⌉⌊Anatomy of an animal cell⌉No entanto, disse Kuritzkes,
para o momento a_ “inversão da latência é condição necessária, se não condição suficiente
para a redução do reservatório de células infectadas pelo HIV.” Disse Kuritzkes 
ao AIDSMAP: “a maioria das intervenções que são susceptíveis de eliminar células
infectadas requerem que o vírus seja visível para o sistema imunológico. A ideia
alternativa, que suprime de forma permanente produção viral em células-reservatório”–_–—
[como no estudo publicado na última semana sobre o inibidor da of a Tat](http://www.aidsmap.com/New-drug-holds-out-promise-of-long-term-control-or-even-cure-of-HIV/page/2985232/)“
_no momento que parecem envolver uma pílula supressora da latência todos os dias
em vez de terapia antiretroviral. Isso não é, realmente, uma cura.”_

**Controladores Post-Treatment**

Outra pesquisa de cura tem envolvido investigar respostas imunes tanto nos controladores
de elite espontâneos do HIV — que mantém baixas cargas virais e altas contagens 
de CD4 quando se forma o início de sua infecção — e os chamados ” controladores 
pós-tratamento”, como os membros do [Coorte de Viscont](http://hivandhepatitis.org/v),
que iniciam a terapia do HIV precocemente mas depois gerenciam o controle viral 
por longos períodos sem tratamento. Estes casos são fascinantes para os pesquisadores,
eles imitam a “cura funcional” do HIV, que é um dos objetivos de pesquisa  para 
a cura. Um simpósio sobre cura ouviu falar em outro caso, desta vez de uma jovem
mulher agora com 18 anos que tem [mantido a carga viral sob controle pelos últimos doze anos](http://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/5294-ias-2015-young-woman-stays-undetectable-for-12-years-off-treatment-after-early-hiv-therapy).

> Por definição, no entanto, a maioria das pessoas com HIV não podem tornar-se controladores
> pós-tratamento uma vez que, em geral, os controladores são pessoas que iniciam
> o tratamento muito cedo, e, mesmo assim, provavelmente, terão que desenvolver 
> uma resposta imune específica para o HIV algo possivelmente mais fácil de se induzir
> com a vacina preventiva do que com tratamentos pós-infecção.

**Evitar latência**

⌊Red blood cells and viruses, 3D render⌉⌊Red blood cells and viruses, 3D render⌉
Por estas razões, enquanto o simpósio incluiu apresentações sobre romidepsin e outras
drogas destinadas a reverter a latência como ingenol — um parente do reversor latência
prostratin — houve mais emoção sobre as drogas que tinha o objetivo de evitar que
as células se tornem quiescentes (dormentes) e nunca entrem na fase de latência.

O que implica inibir a atividade dos promotores de latência, tais como a proteína
celular [PD-1](http://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/5123-croi-2015-experimental-agents-reverse-hiv-latency-and-help-immune-system-fight-infected-cells),
que corta as células T ativadas, tornando-as invisíveis ao sistema imunológico. 
PD-1 não é a única promotora latência, e Colleen McGary da Universidade de Emory
propôs utilizar drogas que bloqueiam as PD-1 e outro promotor de latência chamado
CTLA-4 (CD152) para evitar a latência, uma vez que células que expressam ambos os
receptores são muito mais eficientes no sentido de incorporar o RNA do HIV em relação
aqueles que expressam um ou nenhum dos receptores. Um bloqueador da CTLA-4, ipilimumab,
já está a ser utilizado para o melanoma. No entanto, o PD-1, em particular, é uma
proteína onipresente no sistema imune e drogas que bloqueiam a sua atividade tem-
se revelado bastante tóxicas quando usadas na pesquisa sobre o câncer.

 1. Outra meta é uma proteína celular chamada SAMHDI, que já é alvo de uma droga anti
    leucemia chamada dasatinibe. Jose Alaci do Instituto de Salud Carlos III de Espanha
    disse ao congresso que SAMDHI reduz a divisão celular e, em células-T, reduz a 
    capacidade das mesmas em produzir novos vírus; no entanto, ele geralmente funciona
    apenas durante uma pequena parte do ciclo imunológico e, em seguida, é ciclo fosforilada,
    ou se torna inerte.[Nota do tradutor: Pesquisei pelo verbete fosforilada e encontrei
    a seguinte definição: **Fosforilar **é adicionar um grupo de fosfato a uma proteína
    resultando em um importante mecanismo regulatório, ativando ou desativando uma 
    função biológica] Dasatinibe interrompe esta fosforilação e mantém a atividade 
    de SAMHDI, o que significa que ele impede que a transcrição viral aconteça dentro
    da célula, o que sugere que ele pode agir como um inibidores da transcriptase reversa,
    mas este age sobre a resposta celular contra o HIV.

**Colhendo células infectadas com anticorpos …**

![Measles Cell - Microbiology detailed view](https://soropositivo.org/wp-content/
uploads/2015/08/anticorpos.jpg)

> Bem como impedir que as células entrem latência, temos também a necessidade de
> uma melhor forma para que o sistema imunológico reconheça e mate as células-reservatório
> das pessoas infectadas com o HIV que são forçadas para fora do esconderijo. Apenas
> uma pequena minoria de células-reservatório nunca acordam e começam a produzir
> toda a replicação de vírus capazes de que são chamados de “eventos de reativação”.
> Um poster no simpósio de pesquisadores da cura na Universidade de Nova Gales do
> Sul estima-se que há em média um “evento de reativação ” nas células reservatório
> de HIV infectadas a cada 5 a 8 dias, embora sob terapia anti-retroviral eficaz
> estas nunca se tornem um eventos geradores de “infecção verdadeira” que resulte
> em “viremia detectável”. Cada evento de reativação é literalmente iniciado e terminado
> por uma única célula, os pesquisadores disseram ao AIDSMAP que o período de tempo
> médio que um reservatório CELULAR individual permanece quiescente antes que ele
> tenha 50% de chance de reativação é de aproximadamente 17.000 anos.

Marcus Altfeld da Escola de Medicina de Harvard fez uma interessante apresentação
na qual ele descreveu as diferentes fases de reprodução do HIV, que recém-estimularam
células-reservatório. Como se referiu, ativação de pleno direito é bastante rara.
As células podem, na verdade, estar enviando partículas virais orientadas a imunização
passiva com o uso de anticorpos monoclonais, e John Mascola do Instituto Nacional
de Saúde dos EUA disse que os anticorpos que tratam câncer de pele já tinham sido
elaborados de forma a ter uma meia-vida no sangue por mais de mais de 6 meses.

⌊mano con siringa⌉⌊mano con siringa⌉Isso não seria uma cura contra o vírus HIV, 
é claro. Para manter os níveis de anticorpos no sangue que necessários para que 
uma vacina terapêutica estimule a produção de anticorpos neutralizantes, e o problema
com os anticorpos para o HIV é que eles sempre foram específicos para apenas uma
única cepa do vírus. Mascola disse que a maioria dos anticorpos amplamente neutralizantes
foram agora capazes de destruir 90% das cepas virais ou marcar as células para a
destruição do que realizá-lo. Ao mesmo tempo em que 10% das cepas que escapassem
seriam suficientes para “reverter a cura”, ele descreveu o desenvolvimento dos novos
anticorpos “bispecific” [nota do tradutor: o mais próximo que pude chegar com este
termo foi “bi-específicos e não encontrei a palavra fora do contexto científico 
e, para ser mais objetivo, só a encontrei dentro dos sites que fazem referência 
a este texto. Fica como bi específico até eu poder encontrar algo que possa substituí-
lo; entretanto, a continuidade do texto parece legitimar a expressão] que podem 
combinar 2, cada um com 90% capacidade neutralização, em uma uma molécula, ou pode
combinar um neutralizante viral com um anticorpo neutralizador que atraia células
CD8 para vir e atacar a célula infectada, destruindo-a e, com ela, o vírus.

**…E com células CD8 …**

A maior parte das células-reservatório produzem proteínas virais ou sequências de
RNA viral sem nunca gerarem a montagem completa do vírus. Eles, no entanto exibem“
epítopos” ou pequenos excertos de proteínas virais em sua superfície que agem como
os alertas de socorro para atrair as células CD8 que destroem as células infectadas.
Mais uma vez, o problema com respostas de células CD8 pelo HIV, como a resposta 
de anticorpos, é que o vírus pode sofrer mutações a fugir-lhe à ação. Mas vacinas
terapêuticas de amplo espectro altamente repressivas após TARV (Terapia Antirretroviral)
tem conduzido a carga viral para baixo, tanto quanto possível, e é de se esperar,
e prepararam-se para detectar eventos de reativação celular tão eficientes que eles
seriam capturados antes o HIV pudesse ter uma chance de escapar da vigilância imunológica.

> Sarah Fidler do consórcio de investigação de cura do REINO UNIDO [CHERUB](http://www.cherub.uk.net/)
> descreveu um estudo em que duas outras vacinas indutoras do CD8 são dadas na 24ª
> e 32ª semanas após o início da TARV. Uma outra vacina que poderia ser útil neste
> contexto é a vacina baseada no cítomegalovírus, CMV, que causou uma grande agitação
> no último ano com a sua aparente capacidade de trazer uma cura funcional ou mesmo
> cura completa em macacos.[Testes de Fase 1 estão em andamento em seres humanos](http://www.ohsu.edu/xd/about/news_events/news/2014/09-03-ohsu-scientist-awarded-2.cfm).

Outra forma de evitar que o vírus escapar da vigilância imunológica é a de provocar
uma reação imunológica para as partes do vírus que são altamente “conservadas” —
as peças que o vírus não pode sofrer mutações sem que o vírus se mutile. No HIV 
essas áreas geralmente são mantidas escondidos bem “fora do campo de visão” do sistema
imune. Quando O HIV se liga a molécula CD4 nas células, no entanto, a proteína gp160
que faz o trabalho de fixação ao CD4 tem de mudar de forma para expor uma parte 
altamente conservada da proteína de fusão gp41 por um tempo muito curto. Os anticorpos
amplamente neutralizantes, “as pontas” podem chegar e anexar-se a esta área preservada;
nos primeiros dias da AIDS, proteínas solúveis do CD4 foram utilizadas, experimentalmente,
em uma tentativa de forçar essa mudança conformacional de gp160. Andres Finzi da
McGill University descreveu uma nova pequena molécula CD4 análoga chamada JP-III-
48 que, ao contrário dos CD4 solúveis, poderia ser uma pílula oral. Com o congestionamento
seria aberta a molécula gp160 e expor-se-iam os trechos conservados para as células
CD8 patrulhar e, assim, a diminuir o tamanho do reservatório.

![Células killer são células brancas do sistema imune que tem a função de exterminar
células doentes, como as do câncer, por exemplo, ou marcá-las para que sejam exteminadas
por outros antígenos. São conhecidas também com células T-Killer (T-Assssinas)](
http://soropositivo.org/wp-content/uploads/2015/08/59f3b-cc3a9lulas-cd4.jpg)

Células killer são células brancas do sistema imune que tem a função de exterminar
células doentes, como as do câncer, por exemplo, ou marcá-las para que sejam exterminadas
por outros antígenos. São conhecidas também com células T-Killers (T-Assassinas)

**…E com células “Natural Killers”**

Um dos mais difíceis desafios da pesquisa de cura é encontrar formas de dirigir 
a atenção do sistema imunológico para células rapidamente, desde a fase inicial 
de um evento de reativação. Neste momento eles estão começando a transcrever DNA
pro-viral integrado em pedaços de RNA que são cortadas ou emendados. Estas partículas
de RNA emendadas servirão, então, como os modelos de componentes virais individuais.
As pessoas com as células que contêm grandes quantidades de RNA do HIV não divididos
são menos susceptíveis de sofrer eventos de reativação do que pessoas cujas células
contêm partes emendadas DNA. Como a proteína Tat é absolutamente essencial no processo
que as emendas DNA do o HIV que o anúncio feito na semana passada de uma pequena
molécula inibidora da proteína Tat  foi particularmente interessante.

> No entanto, este não é a única proteína do vírus HIV que poderia ser destinado
> a evitar que células-reservatório ultrapassem esta fase. As células começam a 
> produzir RNA exibem “proteínas de estresse” em sua superfície, o que, embora não
> seja claramente externo e, por conseguinte, atrai uma resposta imune celular, 
> atrai, também, a atenção do sistema imunológico inato — o evolutivamente mais 
> antigo, menos seletivo, mas com uma resposta imunológica mais forte e mais rápida.

Estas proteínas de estresse se ligam a um receptor celular chamado NKG2D, que é 
apresentado por células natural killer, as tropas de choque do sistema imune inato.
O HIV, porém, possui uma proteína chamada nef, cujo uma de suas atribuições é reprimir
a expressão de proteínas de estresse que atraem as células natural killer. Uma pequena
molécula inibidora da Nef, ou uma vacina anti-NEF, pode bloquear a atividade do 
nef, aumentando a expressão de proteínas de estresse celular, e gerar uma resposta
imune inata capaz de atacar as células do reservatório em fase muito precoce da 
atividade.

**Procura-se fazer as células imunes ao HIV**

Por fim, há a opção de usar terapia genética para tentar repovoar o sistema imunológico
com células em que falta(m) o HIV o(s) receptore(s) necessário(s) para a replicação–
em particular o receptor CCR5 utilizado pela maioria dos vírus transmitidos. Esta
foi a base da cura de Timothy Brown’s: seu novo conjunto de células da medula óssea
veio de um doador ao qual lhe faltava, naturalmente, o receptor CCR5. Note-se, outra
vez, que foram feitas seis tentativas de repetir o processo e todas levaram a óbito.

> As abordagens usando as células CD4 do próprio indivíduo que têm os genes seu 
> receptor CCR5 retirados e são, em seguida, reinfundidas no paciente, sem passar
> pela etapa drástica de apagar todo o seu sistema imunológico em primeiro lugar
> e foram entre os primeiros experimentos de cura realizados em seres humanos. Matt
> Sharp, foi [um dos primeiros voluntários deste estudo](http://www.hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/473-no-more-science-fiction-hiv-gene-therapy-delivers)
> sobre a cura e este [estudo] foi descrito como o com os benefícios mais duradouros—
> poucos efeitos colaterais, e um longo impulso no desenvolvimento de células CD4.

Um dos problemas com a exclusão do receptor CCR5 em células imunes é que o HIV pode
usar outro receptor CXCR4, e de fato os vírus que usam os receptores CXCR4- tem 
aparecido em pelo menos uma das experiências falidas que tentou reproduzir a cura
de Tim Brown, o paciente de Berlim. Infelizmente, ao mesmo tempo em que as pessoas
sem o CCR5 podem permanecer em boas condições de saúde, CXCR4 é uma parte muito 
mais essencial do sistema imune, e bloqueadores CXCR4 utilizados como tratamentos
contra HIV falharam devido à toxicidade inaceitável.

No entanto, uma equipe da Universidade da Pensilvânia conseguiu com engenharia celular
em células CD4 que passaram a carregar em sua superfície um “peptídeo fundido”, 
que é como um colar, uma  combinação de parte do proteína de fusão gp41 do HIV com
os receptores CXCR4 ou receptores CCR5 . Células que expressam este peptídeo fundido
são como se lhes faltassem os receptores CCR5 e/ou receptores CXCR4 e, portanto,
resistentes à infecção pelo HIV.

**Mantendo-se a cura do HIV como uma prioridade**

Esta é apenas uma pequena amostra das inúmeras estratégias de cura as e metas de
droga exploradas durante a 2º dia do Workshop de cura. Há outras duas vacinas terapêuticas
sendo experimentadas em macacos, e ambas são promissoras no campo de respostas imunológicas.
Há, também, muitas experiências em micróbios na indução celular tratando da vulnerabilidade
celular à infecção e estudos sobre a latência. Várias outras metas sobre drogas 
e vacinas promissoras foram descritas.

> O que estava faltando neste ano seria um único avanço significativo ou uma orientação
> da investigação pela cura: A pesquisa da cura encontra-se na fase de levar a fatos
> muito promissores, mas carece de um forte sinal que indique que de uma variedade
> de estratégias, houvesse uma no encalço da cura. Com toda a probabilidade, como
> Marcus Altfeld recordou no início do simpósio, temos uma combinação de abordagens.
> Sharp disse ao congresso que agora não era “o tempo para apressar uma decisão 
> sobre qualquer abordagem individual de cura.”

Ele acrescentou que era essencial incluir a pesquisa para a cura em qualquer discussão
do termo AIDS. Ele estava preocupado, e ele o disse, que as conversas recentes sobre
acesso ao tratamento, o tratamento como a prevenção e profilaxia pré-exposição (
PrEP), e a não menção [de objetivos como o 90-90-90](http://www.hivandhepatitis.com/hiv-aids/hiv-aids-topics/hiv-treatment/621-cascade-of-care-cascade-of-care/5317-ias-2015-test-and-treat-studies-and-african-country-experience-show-90-90-90-targets-are-achievable).

Curar o HIV é o que ele não quer ver sair da agenda, ou ir para fora da lista de
prioridades dos financiadores. Enquanto a redução da incidência do HIV em locais
tão diversos como San Francisco e o Botsuana são bem-vindas, Sharp adiciona: apenas
cura, bem como tratamento e prevenção do HIV é o que realmente pode trazer um fim
à epidemia.

“Como podemos terminar a epidemia de  AIDS, sem cura?” Ele perguntou.

Escrito por Gus Cairns numa ação conjunta do AIDSMAP e o HIV & Hepatites.Com foi
publicado em Publicado na sexta-feira, dia 31 julho de 2015

Traduzido do original em inglês: [IAS 2015: Targets Proliferate in HIV Cure Research](http://hivandhepatitis.com/hiv-treatment/hiv-cure/5318-ias-2015-targets-proliferate-in-hiv-cure-research)
Por [Cláudio Souza ](https://www.facebook.com/claudio.s.souza)e Revisado por [Mara Macedo](https://www.facebook.com/mara.macedo.501?fref=ts)
em 05 de agosto de 2015

**Reference**

2015 Towards and HIV Cure Symposium. Vancouver, July 18-19, 2015.

Presentations are available at [www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium](http://www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium).
The symposium program is available at[www.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf](http://www.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf)

## Leia também

 * [Pesquisa De Cura De HIV Com Novas Abordagens](https://soropositivo.org/pesquisa-de-cura-de-hiv-com-novas-abordagens/)
 * [Onde estamos na busca por uma cura para o HIV?](https://soropositivo.org/onde-estamos-na-busca-por-uma-cura-para-o-hiv/)
 * [A busca pela cura da AIDS: Indivíduos não progressores provocam mais perguntas!](https://soropositivo.org/a-busca-pela-cura-da-aids-mais-perguntas/)

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