Hay Vida con VIH

Células del VIH vulnerables a la fotoinmunoterapia

Imagen Андрей Баклан por  Pixabay

C¡Las células del VIH vulnerables a la fotoinmunoterapia representan un gran avance! Y, bordando estas preguntas, proponemos la aplicación de la fotoinmunoterapia (PIT) no solo contra las células que expresan la Env del VIH, sino también contra el VIH. Anteriormente, mostramos que un anticuerpo anti-gp41 humana (7B2) conjugado con fotosensibilizadores 

Los catiónicos o aniónicos (PS) podrían apuntar y destruir específicamente las células que expresan la Env del VIH. 

Aquí, nuestros estudios de fotólisis revelaron que la unión de los fotoinmunoconjugados (PIC) en la membrana de las células que expresan Env del VIH es suficiente para inducir la muerte celular necrótica debido al daño físico de la membrana por el oxígeno singlete, que es independiente del tipo de PS. 

Este hallazgo nos convenció de estudiar la fotoinactivación del virus PIC utilizando dos cepas de VIH-1, X4 VIH-1 NL4-3 y virus JR-CSF. Observamos que los PIC pueden destruir cepas virales, probablemente a través del daño físico a la envoltura del VIH. En conclusión, informamos la aplicación de PIT como una posible herramienta dual para la inmunoterapia contra el VIH y el TAR, matando las células que expresan el VIH y el VIH libre de células, respectivamente.

Viremia recuperada

Las células infectadas por el VIH persisten en pacientes que reciben terapia antirretroviral (TAR) y la viremia reaparece si se suspende la TAR. Además, encuestas recientes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) han revelado un factor alarmante en el aumento de la resistencia a los antirretrovirales cruciales para el VIH. (3) Actualmente, ART tiene como objetivo mantener las cargas virales por debajo de los límites de detección (BDL) de las pruebas comerciales actuales, bloqueando la replicación viral y previniendo la propagación o el crecimiento de reservorios virales para preservar las células T CD4 +, pero su uso está restringido por la toxicidad a largo plazo de los fármacos en órganos diana y la expansión de la resistencia viral.

 

Además, la viremia persistente de bajo nivel puede permanecer incluso cuando se está en TAR, potencialmente de tejidos con baja penetración del fármaco o replicación viral residual en células infectadas de forma latente. (5-7) Yendo más allá, la expansión clonal de las células infectadas por el VIH puede contribuir al tamaño del reservorio del VIH. (8) Además, los provirus del VIH-1 defectuosos, que prevalecen después del “TAR supresor a largo plazo” (9) (aunque no logran producir un ciclo replicativo completo), producirán ARNm del VIH y proteínas del VIH, que contribuirán a la Microinflamación nociva relacionada con el VIH a pesar de años de niveles plasmáticos de BDL de ARN del VIH durante el TAR. (10) 

 

De hecho, los fármacos antiproliferativos que reducirán el tamaño del reservorio del VIH en los linfocitos entre los individuos que reciben TAR “supresor” a largo plazo disminuirán el ADN del VIH total y los marcadores de activación celular en las células T CD4 +. (11) Por lo tanto, esto requiere el diseño de alternativas terapéuticas al TAR y nuevas estrategias para matar directamente las células infectadas de forma latente o las células portadoras de provirus defectuosos. que puede abordar las limitaciones del TAR y la inmunoterapia (IT), logrando la remisión del VIH sin el uso de antirretrovirales.

Resistencia preexistente

Se han estudiado varias estrategias inmunoterapéuticas, con un éxito limitado, para matar específicamente las células infectadas por el VIH utilizando anticuerpos dirigidos a la Env del VIH. (12) La mayoría de estos resultados dependieron de la resistencia preexistente de las cepas circulantes / reservorios y, en todos los casos, la viremia se recuperó rápidamente después de la desintegración o el cese del MAb. (13) Por lo tanto, las estrategias para combatir el desarrollo de resistencia viral preexistente y de novo siguen siendo un objetivo de la terapia basada en anticuerpos para el VIH. infección crónica.

 

En la infección aguda, la conjugación de anticuerpos con fármacos más tóxicos, incluidos fármacos químicos como la doxorrubicina (14) o toxinas inmunogénicas como la ricina, (15,16) pulquelina, (17) y la toxina shiga, (18) pueden ser tolerables. como una solución a corto plazo para asegurar una citotoxicidad rápida y completa para tratar la infección aguda. (19) Por el contrario, para tratar infecciones crónicas como la infección por VIH, las inmunoterapias basadas en anticuerpos que son más susceptibles de uso a largo plazo con efectos más duraderos pueden proporcionar un candidato ideal.

 

Recientemente, presentamos la fotoinmunoterapia del VIH (VIH PIT), como una TI anti-VIH emergente al armar los MAbs del VIH con fotosensibilizadores (PS) que se dirigen a las células que expresan la Env del VIH. (20) PIT es la forma dirigida de la terapia fotodinámica convencional (TFD) , logrado mediante la conjugación de PS con MAb dirigidos a receptores específicos de la superficie celular. (21,22) 

 

La luz no ionizante de una longitud de onda específica puede activar los PS para matar células, generando especies reactivas de oxígeno (ROS), que incluyen peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo, superóxido y oxígeno singlete. (20,21) La PIT tiene ciertas ventajas sobre las inmunotoxinas (IT) o la radioinmunoterapia (RIT) para erradicar las células infectadas. (23) 

 

En PIT, la selección de la diana está determinada no solo por los anticuerpos, sino también por la luz, en relación con el tiempo y la irradiación local. Además, la PIT es una terapia mínimamente invasiva, más segura y más barata que la IT o la RIT (21), lo que convierte a la PIT en un candidato apropiado para el tratamiento de infecciones crónicas como el VIH. 

MAb 7B2

Nuestros hallazgos recientes sobre PIT pueden ayudar a agregar más ventajas a esa lista.

En estudios anteriores, producimos dos fotoinmunoconjugados (PIC) diferentes mediante la conjugación de un anticuerpo anti-gp41 humana (7B2) (24) con dos PS, la porfirina catiónica y el IR700 aniónico.

Empleamos dos estrategias diferentes para la conjugación de anticuerpos: la conjugación de lisina usando un tinte de ftalocianina IRDye700DX (25) y la conjugación “Click” usando una porfirina que contiene azida con un alquino tenso unido por un puente disulfuro. (26) El MAb 7B2 es un anticuerpo no neutralizante que reconoce las partículas de virus y las células que expresan la Env del VIH. (27) 

 

Demostramos que la fototoxicidad objetivo es independiente de la carga útil de PS.

En este estudio, la comparación entre PIC es de interés con respecto a los cambios físicos e inmunológicos en los PIC durante la irradiación y el mecanismo de citotoxicidad in vitro. La fototoxicidad dirigida parece ser independiente de la internalización celular, aunque depende de la generación de oxígeno singlete por los PS, que dañan físicamente tanto al anticuerpo como a la membrana celular. 

 

Este hallazgo nos convenció de estudiar la fotoactivación del virus de los PIC utilizando cepas de VIH-1. A diferencia de otros inmunoconjugados del VIH, hemos observado que los PIC matan las células que expresan la Env del VIH y destruyen los virus, por lo que pueden considerarse una herramienta para el TAR.

Conclusiones

 

Las células infectadas por el VIH persisten en ser eliminadas del cuerpo muy lentamente a pesar de décadas de TAR de por vida, (1) impidiendo la eliminación completa del VIH en la vida de una persona. 

 

Mientras tanto, la farmacorresistencia del VIH al TAR es una seria amenaza para el aumento global del tratamiento contra el VIH. (3) Se han investigado varias estrategias de TI, que utilizan anticuerpos específicos del virus Env, para activar la vía. apoptótico para matar células latentemente infectadas. (12,43)

Pero estos TI dependen de la internalización celular y no destruyen el virus del VIH.

 

Este estudio mostró que los PS excitados (porfirina e IR700) en la construcción de anticuerpos contra PS pueden causar agregación de anticuerpos. 

 

Cuando los PIC se unen a la Env del VIH en la membrana celular, los cambios físicos en la estructura del anticuerpo PS irradiado pueden dañar la membrana y provocar la muerte celular necrótica sin internalización. Demostramos que el oxígeno singlete juega un papel clave en esta reacción. Este hallazgo nos convenció de estudiar la posibilidad de destruir el VIH mediante PIC (imagen gráfica). La fototoxicidad dirigida tanto en cepas de VIH como en células infectadas por VIH es una posible combinación dual para el TAR, incluido el tratamiento de cepas de VIH resistentes a los medicamentos antirretrovirales. Más importante aún, como TI no invasiva especializada para matar las células infectadas por el VIH y erradicar los reservorios persistentes de la infección por el VIH y potencialmente destruir el VIH debido a la replicación viral residual, Los PIC pueden ser una herramienta fundamental para curar el VIH. 

 

Este mecanismo puede mitigar la microinflamación relacionada con el VIH y / o lograr la remisión del VIH sin antirretrovirales. Además, los resultados de esta estrategia podrían potencialmente traducirse en PIT viral contra otros virus envueltos con mecanismos similares de replicación viral, como el VHB y el HTLV. que causan infecciones crónicas pero incurables.

Traducción de originales de Claudio Souza Los conjugados fotosensibilizador-anticuerpo fotoinducidos matan las células que expresan la env del VIH y también inactivan el VIH en 16 / 08 / 2021

Referencias

Este artículo hace referencia a otras 57 publicaciones.

 

  1. Daveport, diputadoKhoury, DSCromer, D.Lewis, SRKelleher, ADKent, SJ Cura funcional del VIH: la escala del desafíoNat. Rev. Immunol. 2019194554 DOI: 10.1038/s41577-018-0085-4

  2. 2

    Ndung'u, T.McCune, JMDeeks, SG Por qué y dónde se necesita una cura del VIH y cómo se puede lograrNaturaleza 2019576397405 DOI: 10.1038/s41586-019-1841-8

  3. 3

    Organización Mundial de la Salud (OMS)Informe de resistencia a los medicamentos contra el VIH2019.

  4. 4

    Zhang, Z.Li, S.Chico.Xia, N. Terapia antiviral con anticuerpos inhibidores y neutralizantes del VIH-1En t. J. Mol. Sci. 201617112 DOI: 10.3390 / ijms17111901

  5. 5

    Bertrand, L.Meroth, F.Tournebize, M.Leda, ARSol, E.Toborek, M. Dirigirse al cerebro infectado por el VIH para mejorar el resultado del accidente cerebrovascular isquémicoNat. Comun. 2019102009  DOI: 10.1038 / s41467-019-10046-x

  6. 6

    Palmer, S.Maldarelli, F.Wiegand, A.Bernstein, B.Hanna, GJBrun, Carolina del SurKempf, DJMellors, JWAtaúd, JMRey, MS La viremia de bajo nivel persiste durante al menos 7 años en pacientes que reciben terapia antirretroviral supresoraProc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 200810538793884 DOI: 10.1073 / pnas.0800050105

  7. 7

    Anton, PAMitsuyasu, RTDeeks, SGScadden, DTWagner, B.Huang, C.Macken, C.Richman, DDChristopherson, C.Borellini, F.Lazar, R.Hege, KM Múltiples medidas de carga de VIH en sangre y tejido están correlacionadas entre sí, pero no con parámetros clínicos en sujetos avirémicosSIDA 2003175363 DOI: 10.1097 / 00002030-200301030-00008

  8. 8

    Maldarelli, F. Las células infectadas por el VIH con frecuencia se expanden clonalmente después de una terapia antirretroviral prolongada: implicaciones para la persistencia del VIHJ. Virus Erad. 20151237244 DOI: 10.1016/s2055-6640(20)30930-4

  9. 9

    Samer, S.Namiyama, G.Oshiro, T.Arif, MSCardoso Da Silva, W.Sucupira, MCAJanini, LMDíaz, RS Evidencia de VIH no competente después de purga ex vivo entre individuos con supresión de TARAIDS Res. Hum. Retrovirus 201733993994 DOI: 10.1089 / aid.2017.0036

  10. 10

    Imamichia, H.Dewar, RLAdelsberger, JWRehm, CAO'doherty, U.Paxinos, EE. UU.Fauci, ASLane, HC Los provirus del VIH-1 defectuosos producen nuevas especies de ARN que codifican proteínas en pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral combinadaProc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 201611387838788 DOI: 10.1073 / pnas.1609057113

  11. 11

    Díaz, RSShytaj, ILGirón, LBObermaier, B.Della Libera, E.Galinskas, J.Días, D.Hunter, J.Janini, M.Gosuen, G.Ferreira, PASucupira, MCMaricato, J.Fackler, O.Lusic, M.Savarin, A. Impacto potencial del agente antirreumático auranofina en el ADN provírico del VIH-1 en personas sometidas a terapia antirretroviral intensificada: resultados de un ensayo clínico aleatorizadoEn t. J. Antimicrob. Agentes 201954592600 DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2019.08.001

  12. 12

    Caskey, M.Klein, F.Nussenzweig, MC Anticuerpos monoclonales anti-VIH-1 ampliamente neutralizantes en la clínicaNat. Medicina. 201925547553 DOI: 10.1038/s41591-019-0412-8

  13. 13

    Parsons, MSLe Grand, R.Kent, SJ Prevención basada en anticuerpos neutralizantes de la infección por VIH-1 asociada a célulasLos virus 201810113 DOI: 10.3390 / v10060333

  14. 14

    Qiao, Z.Li, X.Kang, N.Yang, Y.Chen, C.Wu, T.Zhao, M.Liu, Y.Ji, X. El nuevo anticuerpo específico anti-Cd73 inhibe la motilidad de las células del cáncer de mama triple negativo al regular la autofagiaEn t. J. Mol. Sci. 2019201057 DOI: 10.3390 / ijms20051057

  15. 15

    Pincus, SHSong, K.Maresh, GAHamer, DHDimitrov, DSChen, W.Zhang, M.Ghetie, MBChan-Hui, P.-Y.Robinson, JEVitetta, ES Identificación de anticuerpos monoclonales humanos anti-VIH Gp160 que producen inmunotoxinas eficacesJ.Virol. 201791JVI.01955–16  DOI: 10.1128 / JVI.01955-16

  16. 16

    Sadraeian, M.Rasoul-Amini, S.Mansoorkhani, MJKMohkam, M.Ghoshoon, MBGhasemi, Y. Inducción de inmunidad antitumoral contra el cáncer de cuello uterino por la proteína HPV-16 E7 en fusión con la cadena B de ricina en ratones portadores de tumoresInt. J. Gynecol. Cáncer 201323809814 DOI: 10.1097 / IGC.0b013e3182907989

  17. 17

    Sadraeian, M.Guimaraes, FEGAraújo, APUWorthylake, DKLeCour, L., Jr.Pincus, SH Citotoxicidad selectiva de una nueva inmunotoxina basada en la cadena A de pulchellina para células que expresan la envoltura del VIHSci. Reps. 201777579  DOI: 10.1038/s41598-017-08037-3

  18. 18

    Sadraeian, M.Khoshnood Mansoorkhani, MJMohkam, M.Rasoul-Amini, S.Hesaraki, M.Ghasemi, Y. Prevención e inhibición del crecimiento de células TC-1 en ratones portadores de tumores por la proteína HPV16 E7 en fusión con la subunidad B de la toxina Shiga de Disentería por ShigellaCelda J. 201315176181

  19. 19

    Ponziani, S.Di Vittorio, G.Pitari, G.Cimini, AMArdini, M.Gentil, R.Iacobelli, S.Habitación, G.Capone, E.Flavell, DJIppoliti, R.Giansanti, F. Conjugados anticuerpo-fármaco: la nueva frontera de la quimioterapiaEn t. J. Mol. Sci. 202021128 DOI: 10.3390 / ijms21155510

  20. 20

    Sadraeian, M.Bahou, C.de la Cruz, FEJanini, LMRDíaz, RSBoyle, RWChudasama, V.Guimaraes, FEG Fotoinmunoterapia con conjugados catiónicos y aniónicos de fotosensibilizador-anticuerpo contra células que expresan env del VIHEn t. J. Mol. Sci. 202021116 DOI: 10.3390 / ijms21239151

  21. 21

    Sandland, J.Boyle, RW Conjugados fotosensibilizadores de anticuerpo-fármaco: pasado, presente y futuroBioconjug. Chem 201930975993 DOI: 10.1021 / acs.bioconjchem.9b00055

  22. 22

    Butzbach, K.Konhäuser, M.Fach, M.Bamberger, DNBreitenbach, B.Epe, B.Que, PR Captación mediada por receptores de nanopartículas de dextrano funcionalizadas con ácido fólico para aplicaciones en terapia fotodinámicaPolímeros (Basilea) 201911810 DOI: 10.3390 / polym11050896

  23. 23

    Tsukrov, D.Dadachova, E. El potencial de la radioinmunoterapia como una nueva esperanza para los pacientes con VIHRev. Experto Clin. Immunol. 201410553555 DOI: 10.1586 / 1744666X.2014.908706

  24. 24

    Pincus, SHFang, H.Wilkinson, RAMarcotte, TKRobinson, JEOlson, WC Eficacia in vivo de inmunotoxinas anti-glicoproteína 41, pero no anti-glicoproteína 120, en un modelo de ratón de infección por VIHJ. Immunol. 200317022362241 DOI: 10.4049 / jimmunol.170.4.2236

  25. 25

    Caudle, ASYang, WTMittendorf, EAKuerer, HM Fotoinmunoterapia de infrarrojo cercano selectivo de células cancerosas in vivo dirigida a moléculas de membrana específicasNat. Medicina. 2016150137143 DOI: 10.1001 / jamasurg.2014.1086.Factibilidad

  26. 26

    Bryden, F.Maruani, A.Saboya, H.Chudasama, V.Smith, MEBCaddick, S.Boyle, RW Conjugación regioselectiva y controlada estequiométricamente de sensibilizadores fotodinámicos a un fragmento de anticuerpo dirigido a HER2Bioconjug. Chem 201425611617 DOI: 10.1021 / bc5000324

  27. 27

    Santra, S.Con suerte, GDWarrier, R.Bien, NYLiao, HXPollara, J.Liu, P.Alam, SMZhang, R.Cocklin, SLShen, X.Duffy, R.Xia, SMSchutte, RJPemble, CW, IVDennison, SMLi, H.Chao, A.Vidnovic, K.Evans, A.Klein, K.Kumar, A.Robinson, J.Landucci, G.Forthal, DNMontefiori, DCKaewkungwal, J.Nitayaphan, S.Pitisuttithum, P.Rerks-Ngarm, S.Robb, MLMichael, NLKim, JHSoderberg, KAGiorgi, EE.Blair, L.Korber, BTMoog, C.Shattock, RJLetvin, NLSchmitz, JEMoody, MAGao, F.Ferrari, G.Shaw, gerente generalHaynes, BF Los anticuerpos monoclonales de la envoltura del VIH-1 no neutralizantes humanos limitan el número de virus fundadores durante la infección de la mucosa por SHIV en macacos RhesusPLoS Pathog. 201511138 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005042

  28. 28

    Maisch, T.Baier, J.Franz, B.Maier, M.Landthaler, M.Szeimies, R.-M.Baumler, W. El papel de la concentración de oxígeno singlete y oxígeno en la inactivación fotodinámica de bacteriasProc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 200710472237228 DOI: 10.1073 / pnas.0611328104

  29. 29

    jones, jaStarkey, JRKleinhofs, A. Toxicidad y mutagenicidad de la azida sódica en cultivos de células de mamíferosMutat. Res. 198077293299 DOI: 10.1016/0165-1218(80)90064-6

  30. 30

    Mitsunaga, M.Ogawa, M.Kosaka, N.Rosenblum, LTChoyke, PLKobayashi, H. Cáncer de células selectivas in vivo Fotoinmunoterapia infrarroja cercana dirigida a moléculas de membrana específicasNat. Medicina. 20111716851691 DOI: 10.1038 / nm.2554

  31. 31

    Debele, TAPeng, S.Tsai, H.-C. Portador de fármacos para la terapia fotodinámica contra el cáncerEn t. J. Mol. Sci. 2015162209422136 DOI: 10.3390 / ijms160922094

  32. 32

    Craig, RBSumma, CMCorti, M.Pincus, SH Inmunoglobulinas de dominio variable doble anti-VIH que se unen tanto a Gp41 como a Gp120 para la administración dirigida de inmunoconjugadosPLoS One. 20127113 DOI: 10.1371 / journal.pone.0046778

  33. 33

    Krowicka, H.Robinson, JEClark, R.Hager, S.Broyles, S.Pincus, SH Uso de líneas celulares de cultivo de tejidos para evaluar la resistencia a los antivirales del VIHAIDS Res. Hum. Retrovirus 200824957967 DOI: 10.1089 / aid.2007.0242

  34. 34

    Davies, MJ Especies reactivas formadas en proteínas expuestas al oxígeno singletePhotochem. Photobiol. Sci. 200431725 DOI: 10.1039 / b307576c

  35. 35

    Kobayashi, M.Harada, M.Takakura, H.Ando, ​​K.Ir a, Y.Tsuneda, T.Ogawa, M.Taketsugu, T. Estudios teóricos y experimentales sobre el mecanismo de fotorreacción del infrarrojo cercano de un colorante de fotoinmunoterapia de ftalocianina de silicio: hidrólisis fotoinducida por generación de aniones radicaleschempluschem 202016 DOI: 10.1002 / cplu.202000338

  36. 36

    Lumley, EKDyer, CEPamme, N.Boyle, RW Comparación de reacciones de fotooxidación en lotes y un nuevo dispositivo microfluídico inmovilizado con fotosensibilizadorOrg. Lett. 20121457245727 DOI: 10.1021 / ol3023424

  37. 37

    Durmuş, M.Nyokong, T. Síntesis, estudios fotofísicos y fotoquímicos de nuevas ftalocianinas de indio (III) solubles en aguaPhotochem. Photobiol. Sci. 20076659668 DOI: 10.1039 / b618478b

  38. 38

    Kobayashi, H.Choyke, PL Fotoinmunoterapia del cáncer en infrarrojo cercanoAcc. Chem Res. 20195223322339 DOI: 10.1021 / acs.accounts.9b00273

  39. 39

    Vergara, TRCSamer, S.Santos-Oliveira, JRGirón, LBArif, MSSilva-Freitas, MLCherman, LATreitsman, MSChebabo, A.Sucupira, MCADa-Cross, AMDíaz, RS La talidomida se asocia con un aumento de la activación y la inflamación de las células T en individuos infectados por el VIH sin experiencia con antirretrovirales en un ensayo clínico aleatorizado de eficacia y seguridadEBioMedicine 2017235967 DOI: 10.1016 / j.ebiom.2017.08.007

  40. 40

    Samer, S.Arif, MSGirón, LBZukurov, JPLHunter, J.Santillo, BTNamiyama, G.Galinskas, J.Komninakis, SVOshiro, TMSucupira, MCJanini, LMDíaz, RS La nicotinamida activa el VIH-1 latente ex vivo en individuos con supresión de TAR, revelando una potencia más alta que la asociación de dos inhibidores de metiltransferasa, la caetocina y el BIX01294Brasileño J. Infect. Dis. 202024150159 DOI: 10.1016 / j.bjid.2020.01.005

  41. 41

    Chawla, A.Wang, C.Patton, C.Murray, M.Punekar, Y.De Ruiter, A.Steinhart, C. Una revisión de la toxicidad a largo plazo de los regímenes de tratamiento antirretrovírico y sus implicaciones para una población que envejeceInfectado Dis. El r. 20187183195 DOI: 10.1007/s40121-018-0201-6

  42. 42

    Sohl, CDSzymanski, señorMislak, ACShumate, CKAmiralaei, S.Schinazi, RFAnderson, KSYin, YW Sondeo de la base estructural y molecular de la selectividad de nucleótidos mediante ADN polimerasa γ mitocondrial humanaProc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 201511285968601 DOI: 10.1073 / pnas.1421733112

  43. 43

    Timilsina, EE. UU.Gaur, R. Modulación de la apoptosis y latencia viral: un eje que debe entenderse bien para la curación exitosa del virus de inmunodeficiencia humanaJ. Gen. Virol. 201697813824 DOI: 10.1099 / jgv.0.000402

  44. 44

    Kovacs, JMNoeldeke, E.Ja, HJPeng, H.Rits-Volloch, S.Harrison, Carolina del SurChen, B. La glicoproteína Gp1 de la envoltura del VIH-140 estable y sin escindir forma un trímero firmemente plegado con una estructura similar a la nativaProc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 20141111854218547 DOI: 10.1073 / pnas.1422269112

  45. 45

    Madani, N.Millette, R.Platt, EJMarín, M.Kozak, SLBloch, DBKabat, D. Implicación de la proteína de cuerpo nuclear específica de linfocitos Sp140 en una respuesta innata al virus de inmunodeficiencia humana tipo 1J.Virol. 2002761113311138 DOI: 10.1128 / jvi.76.21.11133-11138.2002

  46. 46

    Koyanagi, Y.Miles, S.Mitsuyasu, RTMerrill, JEVinters, HVChen, ISY Infección dual del sistema nervioso central por virus del SIDA con tropismos celulares distintosCiencia 1987236819822 DOI: 10.1126 / science.3646751

  47. 47

    Pincus, SHWehrly, K. AZT demuestra actividad anti-VIH-XNUMX en líneas celulares infectadas persistentemente: implicaciones para la quimioterapia e inmunoterapia combinadasJ. Infect. Dis. 199016212331238 DOI: 10.1093 / infdis / 162.6.1233

  48. 48

    Pincus, SHMcClure, J. El CD4 soluble mejora la eficacia de las inmunotoxinas dirigidas contra la Gp41 del virus de la inmunodeficiencia humanaProc. Natl. Acad. Ciencia. EE.UU. 199390332336 DOI: 10.1073 / pnas.90.1.332

  49. 49

    Mchugh, L.Hu, S.Lee, BKSantora, K.Kennedy, PEBerger, EAPastan, I.Hamer, DH Mayor afinidad y estabilidad de una inmunotoxina de envoltura anti-VIH-1 por mutagénesis basada en estructuraJ. Biol.. Chem. 20022773438334390 DOI: 10.1074 / jbc.M205456200

  50. 50

    Bahou, C.Richards, DAMaruani, A.Con amor, EAJavaid, F.Caddick, S.Baker, JRChudasama, V. Modificación de anticuerpos altamente homogéneos mediante la optimización de la síntesis y conjugación de dibromopiridazinedionas funcionalizadasOrg. Biomol. Chem. 20181613591366 DOI: 10.1039 / c7ob03138f

  51. 51

    Castañeda, L.Wright, ZVFMarcuse, C.Tran, TMChudasama, V.Maruani, A.Casco, EANunes, JPMFitzmaurice, RJSmith, MEBJones, LHCaddick, S.Baker, JR Una síntesis leve de bromomaleimidas, tiomaleimidas y bromopiridazinedionas N-funcionalizadasTetrahedron Lett. 20135434933495 DOI: 10.1016 / j.tetlet.2013.04.088

  52. 52

    Robinson, E.Nunes, JPMVassileva, V.Maruani, A.Nogal, JCFSmith, MEBPedley, RBCaddick, S.Baker, JRChudasama, V. Las piridazinedionas administran conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) potentes, estables, dirigidos y eficaces con una carga controlada de 4 fármacos por anticuerpoRSC Adv. 2017790739077 DOI: 10.1039 / c7ra00788d

  53. 53

    Mello, BLAlessi, AMRiaño-Pachón, DMDeAzevedo, UrgenciasGuimaraes, FEGEspíritu Santo, MCMcQueen-Mason, S.Bruce, Carolina del NortePolikarpov, I. La metatranscriptómica dirigida de consorcios derivados del compost revela una GH11 que ejerce una actividad inusual de exo-1,4-β-xilanasaBiotechnol. Biocombustibles 201710117 DOI: 10.1186/s13068-017-0944-4

  54. 54

    Marina, RDSSSanz Duro, RLSantos, GLHunter, J.Teles, MDARBrustulin, R.De Padua Miracles, FASabino, ECDíaz, RSKomninakis, SV Detección de coinfección con virus chikungunya y serotipo 2 del virus del dengue en muestras de suero de pacientes en el estado de Tocantins, BrasilJ. Infect. Salud pública 202013724729 DOI: 10.1016 / j.jiph.2020.02.034

  55. 55

    Komninakis, SVsantos, DEMSantos, C.Oliveros, MPRSanabani, S.Díaz, RS Cargas de ADN provírico del VIH-1 (según lo determinado por PCR cuantitativa) en pacientes sometidos a interrupción estructurada del tratamiento después del fracaso de la terapia antirretroviralJ. Clin. Microbiol. 20125021322133 DOI: 10.1128 / JCM.00393-12

  56. 56

    Kumar, AMFernández, JBCantante, EJCommins, D.Waldrop-Valverde, D.Ownby, RLKumar, M. El virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 en el sistema nervioso central conduce a una disminución de la dopamina en diferentes regiones de cerebros humanos post mortemJ. Neurovirol. 200915257274 DOI: 10.1080 / 13550280902973952

  57. 57

    Brenner, S.Horne, R. Un método de tinción negativa para microscopía electrónica de alta resolución de virusBiochim Biophys Acta 195934103110 DOI: 10.1016/0006-3002(59)90237-9

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