Hay Vida con VIH

Investigación sobre la cura del VIH con nuevos enfoques

Los caminos están ahí para ser transitados. ¿Uno a la vez? ¡No, hay mucha gente trabajando!

Comenzar la terapia antirretroviral demasiado pronto, antes de que ocurra un daño extenso en el sistema inmunológico, mejora las perspectivas de una cura funcional, según la investigación presentada en la XI Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre la Ciencia del VIH (IAS 11).

 

Sin embargo, y lamentablemente,  la mayoría de las personas con VIH son diagnosticadas y comienzan el tratamiento más tarde., durante infección crónica. Otro estudio encontró que una combinación de anticuerpos que bloquean la interleucina 10 y PD-1 puede ayudar a controlar el virus sin antirretrovirales, incluso en esta etapa posterior.

Tratamiento temprano vinculado al reservorio más pequeño 

Poco después de la infección inicial, el VIH establece un reservorio duradero de virus inactivo en las células T en reposo de larga duración. Aunque los medicamentos antirretrovirales pueden controlar la replicación viral, no eliminan estos regímenes virales latentes, que pueden reanudar la producción de virus cuando se suspende el tratamiento. una barrera clave para curar el VIH.

Cinco pacientes en un estudio trece parecen curados de VIH

Edwina Wright, MBBS, PhD, de la Universidad de Melbourne, Australia, y sus colegas evaluaron la asociación entre los recuentos de cáncer de mama. Células T CD4 y el tamaño del reservorio viral en las personas que comenzaron el tratamiento al comienzo del ensayo START (Programación estratégica del tratamiento antirretroviral). Como se informó anteriormente, START ha demostrado que las personas que comienzan el tratamiento con un recuento de CD4 superior a 500 tienen un riesgo menor de enfermedad y muerte que aquellas que esperan hasta que bajen de 350.

 

Wright y sus colegas compararon el tamaño del reservorio viral en 39 personas que comenzaron la terapia antirretroviral con un recuento de CD4 de 500 a 599, 60 que lo hicieron con un recuento de 600 a 799 y 50 que lo hicieron con un recuento superior a 800.

 

O "ADN" El total de VIH fue menor en las personas que comenzaron el tratamiento con un recuento de CD4 por encima de 800 en comparación con los que comenzaron con un recuento de 600 a 799 o de 500 a 599 (16, 30 y 68 copias por millón de células, respectivamente). 

 

El 'ARN' del VIH en plasma también se redujo significativamente en las personas que comenzaron el tratamiento con el nivel más alto de CD4. La activación de las células T fue menor en las personas que comenzaron con un recuento alto de CD4, según una medida. Las mujeres y las personas mayores tenían un ADN del VIH total más bajo que los hombres y las personas más jóvenes.

 

Los hallazgos indican que las personas que mantienen un nivel de CD4 de al menos 800 antes del tratamiento "tienen una mayor capacidad para eliminar las células infectadas de forma latente y pueden constituir un subgrupo que podría beneficiarse de los estudios de curación intervencionista", concluyeron los investigadores.

 

En otro estudio, Brian Moldt de Gilead Sciences y sus colegas compararon el tamaño y la diversidad del reservorio viral, así como la susceptibilidad al VIH al anticuerpo experimental ampliamente neutralizante elipovimab (anteriormente GS-9722) en personas que comenzaron el tratamiento antirretroviral en diferentes etapas. 

 

Los anticuerpos ampliamente neutralizantes, actualmente en estudio para el tratamiento y la prevención del VIH, se dirigen a partes conservadas del virus que cambian poco entre las cepas.

 Rebote viral

El estudio inscribió a las personas en cuatro cohortes según el momento en que empezaron a tomar antirretrovirales: las primeras etapas de la infección (conocidas como estadios I o II de Fiebig), cuando se detectan por primera vez los anticuerpos contra el VIH (estadios III o IV de Fiebig)), infección aguda tardía (tres meses o menos) e infección crónica temprana (seis meses o menos). Los 64 participantes recibieron tratamiento durante tres a cinco años y tenían un recuento alto de CD4.

El ADN total en las células T fue menor en los dos grupos que comenzaron el tratamiento antes. El grupo agudo tardío tuvo un nivel más bajo que el grupo crónico temprano, pero la diferencia no alcanzó significación estadística. Las personas que comenzaron el tratamiento temprano también tuvieron una menor diversidad viral y una mayor susceptibilidad al elipovioma.

 

"Las personas que comienzan [la terapia antirretroviral] durante Fiebig I-IV serían una población objetivo ideal para los ensayos de cura de prueba de concepto debido a que los reservorios del VIH son más pequeños y menos diversos", concluyeron los investigadores.

Finalmente, Caroline Passaes, PhD, del Instituto Pasteur en París, y sus colegas evaluaron el efecto de la terapia antirretroviral temprana en el control posterior al tratamiento o la capacidad de mantener la supresión viral después de suspender los medicamentos. Apodado pVISCONTI ("p" para primate), el estudio utiliza un modelo de mono para aprender más sobre los factores subyacentes al control viral observado entre las personas en el Cohorte francesa de VISCONTI.

Los 12 monos

Los investigadores observaron a 12 monos con VIS (el primo simio del VIH) que comenzaron la terapia combinada durante la infección primaria (28 días después de la exposición), 12 que lo hicieron durante la infección crónica (seis meses después de la infección) y 17 que permanecieron sin tratamiento. Después de dos años de tratamiento, se suspendieron los antirretrovirales.

El rebote viral (definido como la carga viral por encima de 1.000) se retrasó en los monos que comenzaron el tratamiento durante la infección primaria en comparación con la infección crónica. Además, el 82% de los monos en el grupo de infección primaria logró el control posterior al tratamiento (carga viral por debajo de 400), en comparación con el 25% en el grupo de infección crónica y solo el 12% en el grupo sin tratamiento. La actividad de las células T anti-SIV CD8, que era débil en el momento de la infección, aumentó después de que se detuvo el tratamiento, particularmente en los monos que comenzaron la terapia temprano, y fue más fuerte en los controladores posteriores al tratamiento.

¿Qué pasa con la infección posterior? 

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Si bien los investigadores están de acuerdo en que comenzar con los antirretrovirales demasiado pronto puede mejorar las perspectivas de control del VIH fuera del tratamiento, esto ofrece poca ayuda para la mayoría de las personas que comienzan la terapia más tarde.

Entonces, Zachary Strongin, un estudiante graduado de la Universidad de Emory en Atlanta, y sus colegas estudiaron un enfoque de curación funcional que podría funcionar para más personas. Utilizando un modelo de mono, evaluaron una combinación de anticuerpos que bloquean la interleucina 10 (IL-10) y la PD-1 en animales que comenzaron a tomar antirretrovirales durante la infección crónica inicial.

La IL-10 es una citocina antiinflamatoria que suprime la actividad de las células T. El bloqueo de la IL-10 conduce a una reducción de la supervivencia de las células T, una reducción de la expresión de los receptores inhibidores y una disminución de las células T auxiliares foliculares, un subconjunto de células CD4 que albergan virus latentes.

PD-1 es un punto de control inmunológico que actúa como freno en las células T CD8. Los anticuerpos inhibidores del punto de control de PD-1, ampliamente utilizados en la inmunoterapia contra el cáncer, restauran la actividad de las células T. Tanto la producción de IL-10 como la expresión de PD-1 se elevan durante la infección crónica por VIH o durante el tratamiento con VIS.

Estas señales inhibidoras mantienen a las células T en un estado inactivo y mantienen un reservorio viral persistente. Los dos mecanismos parecen compensar si solo uno está bloqueado, por lo que combinarlos es un enfoque prometedor, dijo Strongin.

 

Cepa agresiva de SIV

Los investigadores observaron 28 monos con una cepa altamente patógena de VIS que da lugar a cargas virales elevadas. Steven Deeks, MD, de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio, señaló que este es un mejor modelo para VIH en humanos, ya que las investigaciones curativas previas solían utilizar cepas menos patógenas de VIS o VIH que son más fáciles de suprimir.

Los monos comenzaron la terapia antirretroviral seis semanas después de la infección y permanecieron con ellos durante más de un año. Después de 16 meses con antirretrovirales, 10 monos fueron tratados con anticuerpos IL-10 y PD-1, 10 recibieron sólo anticuerpos IL-10 y ocho recibieron un placebo. Los anticuerpos se administraron mediante infusión intravenosa cada tres semanas. Los antirretrovirales se interrumpieron después de las primeras cuatro dosis y luego se continuó con la terapia experimental por sí sola durante otras 14 semanas.

Rebote viral en menos de tres semanas

Todos los monos experimentaron un rebote viral dentro de las tres semanas posteriores a la interrupción de los antirretrovirales, pero los niveles virales alcanzaron niveles significativamente más bajos en aquellos que recibieron anticuerpos IL-10 solos o con anticuerpos PD-1. Después del salto inicial después de suspender el tratamiento, el nuevo punto de ajuste viral se estableció en aproximadamente 50 copias en el grupo de anticuerpos duales, en comparación con aproximadamente 100.000 en los otros dos grupos.

Nueve de 10 animales que recibieron ambos anticuerpos experimentaron supresión viral por debajo de 1.000 copias en algún momento después del rebote viral, en comparación con cuatro en el grupo de anticuerpos IL-10 y solo uno en el grupo placebo; algunos incluso tenían una carga viral indetectable estable. Los niveles virales eran "notablemente bajos" debido a la cepa de VIS altamente patógena, dijo Strongin.

Entender mejor la enfermedad

Después de la dosis final de anticuerpos, los del grupo de combinación tuvieron una reducción logarítmica de 4 en la carga viral. en comparación con su nivel de pretratamiento, mientras que los de los otros dos grupos tuvieron una reducción logarítmica de 1,7. La mayoría del grupo de combinación mantuvo el control viral durante varias semanas después de suspender los anticuerpos. Sin embargo, el tratamiento experimental no puede considerarse una cura, ya que el rebote viral se produjo después de que se suspendieron los anticuerpos.

VIH / SIDA bien explicado

Sin efectos adversos

Ninguno de los animales tratados presentó efectos adversos sistémicos, pero algunos presentaron inflamación mucosa localizada. Strongin dijo que una mejor comprensión de estos efectos "será fundamental para informar los estudios futuros".

Los anticuerpos combinados IL-10 y PD-1 llevaron a "un control viral sostenido y robusto en ausencia de terapia antirretroviral en la mayoría de los animales", concluyó Strongin, y agregó que los resultados "tienen un potencial real para lograr la remisión viral".

Ttraducido por Cláudio Souza, del original en Nuevos enfoques para la investigación de la cura del VIH

 


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