Como é a infecção por HIV? Como ela nos conduz à enfermidade?…

 

O complicado e delicado processo que o HIV “usa” para nos colocar doentes?

Quase trinta anos após a documentadas os primeiros  casos de AIDS, nós ainda não sabemos exatamente como o HIV destrói o sistema imunológico (!!!). Mas a inflamação – ativação imune sustentada – é visto, agora, como um fator chave no processo em que concretizam seus danos, de maneira parecida como a do fogo sob a tundra. A pesquisa está revisando a maneira como o vírus é entendido – e como ele pode ser combatido com maior eficácia e de forma contundente.

A infecção por HIV não tratada é evidentemente, desde o início da epidemia dica demonstrado que, cedo ou tarde, o HIV facilmente provoca uma perda maciça de células CD4 e as defesas imunológicas do organismo humano. Se a contagem de células CD4 cai a níveis suficientemente baixos e o HIV, infelizmente, faz isso com  facilidade, o organismo se torna presa fácil de infecções oportunistas e cânceres que o sistema imunológico, previamente saudável, pode derrotar de forma eficiente e silenciosa na maior parte das vezes.

Talvez, surpreendentemente, e entretanto, ainda não completamente compreendido, o processo como HIV esgota células CD4. Além disso, enquanto o tratamento antirretroviral tem permitido que as pessoas vivendo com HIV tem podido manterem-s saudáveis, com melhores contagens de glóbulos brancos com o Receptor CD4, em todos aqueles que são medicados e tenham uma adesão de, no mínimo, noventa e cinco por cento (a bem da verdade a minha adesão é de cem por cento, mas ainda pode ter sua vida aniquilada de forma acachapante, a vida das pessoas está sob risco de contrair ou desenvolver infecções oportunistas, como uma retinite por citomegalovírus (CMV), que pode fazer com que a pessoa perca a visão e sua capacidade de enxergar se torna inferior em qualidade e acuidade, e que pode deixá-lo cego, por completo, de forma irremissível e ainda há, por exemplo, a pneumonia por Pneumocystis (PCP), problemas como as doenças cardiovasculares (eu, Cláudio Souza, sofri duas embolias pulmonares, sendo que uma delas foi massiça, bem como doenças renais instaladas generalizadamente. As toxicidades do tratamento anti-retroviral – tais como o aumento do colesterol – não explicam completamente tais complicações: própria infecção pelo HIV é agora entendida para aumentar significativamente os riscos metabólicos.

Vários conceitos emergentes podem lançar alguma luz sobre estas questões. A inflamação – o prolongado estado de ativação imune resultante do sistema imune em curso da batalha com o vírus – parece ser um fator chave dos distúrbios metabólicos e doenças cardiovasculares (as minhas embolias pulmonares foram disparadas por estes gatilhos). A pesquisa também revelou que o trato digestivo pode desempenhar um papel muito maior na progressão da doença por HIV do que o anteriormente realizado e, na verdade, pode ser uma das mais fortes fontes de ativação imune.

Infecção precoce e os intestinos

 O curso da infecção pelo HIV segue em grande parte como um padrão característico para a maioria das pessoas. Durante as primeiras semanas – infecção aguda – o sistema imune tem ainda não aprendeu a responder ao novo intruso. Os níveis de HIV são elevados em todo o corpo e o número de células CD4 no plasma sanguíneo se estabelece acentuadamente gotas. Testes de agora sugerem que, olhando apenas as células CD4 no sangue, o que pode ter subestimado a medida global de esta queda precoce. Apenas uma pequena fracção (2%) do organismo as células CD4 são efetivamente encontrados no sangue circulante. A maioria vive em linfonodos (estas incluem a ” glândulas’ você pode por vezes sentir no pescoço e região inguinal quando você tiver uma infecção), nos intestinos associados ao tecido linfoide (GALT Nota to Tradutor, GALT é um acrônimo em Inglês para o texto marcado em vermelho acima que, em inglês, é definido como: Gut-associated lymphoid tissue ), onde estão presentes como grupos de células imunes forro por toda a extensão dos intestinos em membranas mucosas de outros órgãos expostos a substâncias estranhas, tais como os pulmões e a genitália. Os pesquisadores observaram uma perda maciça de células de memória de CD4 neste tecido dos intestinos rapidamente após a infecção. (Nota: Se eu deixasse aqui apenas o texto com células de memória isso não seria compreendido em sua importância dramática e a severa perda que isso representa para nós, pessoas vivendo com HIV ou AIDS. Eu pesquisei pela rede e achei, na Wikipedia a seguinte definição:

Células T de memória são derivadas de outros linfócitos T que aprenderam a responder a um invasor específico, por exemplo uma espécie de bactéria, ou um tipo de fungo ou mesmo a um alérgeno e foram bem sucedidos em eliminar-los. Passam a viver por muitos anos, e podem ser re-ativados para uma resposta mais rápida a um invasor similar ao que combateu no passado. Por exemplo, um linfócito que foi ativado para combater sarampo (por contato direto ou por vacina) pode seguir combatendo novas invasões pelo vírus do sarampo garantindo imunidade vitalícia a esse indivíduo.^{[9] No final deste texto você encontrará um link que leve direto para toda a pagina da Wikipedia}

Danny Douek, pesquisadora do US National Institute of Allergy and Infectious Diseases (O NIAID), estudou de perto o processo:

“Uma vez que pensávamos que células CD4 eram perdidos lentamente, mas seguramente durante o curso da doença. Mas observamos que a maioria das células T de memória exterior – que é a maioria das células CD4 em um adulto – é perdida de forma extremamente rápida”. Cerca de 60% de células de memória podem ficar infectadose, na maioria das pessoas, pode desaparecer dentro das primeiras duas semanas de infecção  (…).

Idealmente, o tratamento do HIV pode precisar de proteção contra ambas as imunodeficiências e estimulação. É provável que este seja um objetivo complexo, e o consenso é de que a investigação considerável ainda é necessária.

Além de decapagem (a remoção de camadas menos internas do vírus) com o tecido de muitas células CD4, o HIV também provoca danos estruturais ao tecido imune intestinal e para os linfonodos onde muitas células imunes residem normalmente. Estudos recentes têm encontrado que estes tecidos se tornaram marcados com colágeno durante a infecção aguda.2

Pesquisadores especulam que esse dano interfere com o crescimento de células normais e as interações celulares, limitando a capacidade de o sistema imune  regenerar totalmente as células CD4 perdidas na infecção precoce. Intestinos e dano teciduais pode também contribuir para a inflamação que ajuda a conduzir a fases posteriores de doença por HIV – um ponto voltaremos a.3

A infecção crônica: por que células CD4 morrem?

Após a intensa atividade de algumas semanas de infecção aguda, o corpo começa a produzir anticorpos e células imunes que visam especificamente o HIV. Durante este período (conhecido como soroconversão), queda de níveis de carga viral e a contagem de células CD4 retorna para perto de níveis normais. Neste ponto, a doença entra em uma fase prolongada conhecido como infecção crônica. (isso é tudo que pode-se dizer a respeito de “doença crônica”  – a AIDS é uma síndrome que pouco ou nada tem a ver com doença crônica… A AIDS tem, sim, tudo a ver com Deficiência Imunológica adquirida – A AIDS em si não é uma doença crônica)

Nos primeiros anos da epidemia, o vírus foi mesmo pensamento para adormecidos durante o longo período de infecção crônica. Isto provou ser completamente errado: o advento do teste de carga viral em meados da década de provou que o vírus continua ativamente para infectar células CD4 e outros a partir do momento da infecção em diante, produzindo milhões de novas cópias de cada dia.

É o vírus diretamente quem mata as células CD4? É fácil presumir que deve ser a principal razão para a eventual queda de contagens de CD4. Mas a verdade é mais complexa. Consideravelmente menos do que 1% circulantes de células CD4 estão realmente infectados pelo HIV durante a infecção crônica – muito poucos para explicar a perda global – e milhões de novas células CD4 são criados a cada dia. Nos últimos anos, os pesquisadores têm descoberto possíveis outros meios pelos quais o HIV leva à perda de células CD4. Estas incluem tóxicas proteínas virais, clarões por células infectadas, que pode matar células não infectadas no chamado “efeito espectador”. O HIV pode também desencadear as células em “suicídio” em um processo chamado de apoptose, ou morte celular programada.4

Outros mecanismos são susceptíveis de ser no trabalho bem, incluindo – ironicamente – o sistema imune da própria resposta ao VIH. O vírus pode infectar apenas as células CD4 ativadas – aqueles que foram “ligados” para lutar contra a infecção. Em outras palavras, pelo próprio ato de entrar em ação contra o vírus, células CD4 se tornam si próprios metas para a infecção. Este paradoxo é inevitável um certo grau, desde a ativação de células imunes é uma parte essencial da função imune. No entanto, há evidências crescentes de que o prolongamento e a excessiva ativação imune – inflamação – estar subjacente a muito do dano contínuo de doença por HIV.5

Ultrapassagem Imunológica

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A ideia de que a inflamação desempenha um papel importante na doença por HIV foi proposta pela primeira vez no final da década de 80⁶, mas se tornou o centro das atenções apenas recentemente. Uma das primeiras grandes pistas veio a partir do estudo SMART. Neste estudo de grande escala investigou-se se as pessoas que permaneceram na terapia antirretroviral contínua obtiveram resultados melhores ou piores do que aqueles que tomaram seu as interrupções de tratamento estruturado – parando o tratamento quando a sua contagem de CD4 subiu acima de 350 células/mm3 e retomar quando a contagem caiu abaixo de 250 células/mm3. Nota do Editor: Eu custo a crer que alguém possa propor isso a seres humanos. Se já não me bastasse o que se faz com seres “Inumanos”, eis que eu vejo discípulos de Frankenstein no campo da pesquisa… Bem, eu tenho de ir com isso até o fim…

O estudo SMART foi interrompido precocemente após os resultados intercalares mostraram claramente que as pessoas que interrompem seu tratamento foram mais do que o dobro de probabilidade de se tornarem gravemente doente ou morrer (O Editor: Olhar para trás, e ver a história e seu curso, já seria o bastante topa-se tudo por $$$).

É revelador que os fatos de interruptores de tratamento não apresentaram riscos “apenas” para infecções oportunistas “tradicionais”. Eles também apresentaram maiores taxas complicações cardiológicas, hepáticas e doenças renais, bem como problemas metabólicos que são frequentemente associadas com inflamação. Se o HIV foi o fio condutor que chegou aos níveis de ativação imune, que esperaria-se mais inflamação de doenças relacionadas com a replicação do HIV crescendo livremente, sendo-lhe permitido replicar-se descontroladamente – assim como foi visto no SMART.

(Assim como eu vi em dezenas, talvez centenas de pessoas que definhavam inexoravelmente em direção à morte – “Consentimento esclarecido” não me parece a fórmula de uma equação justa, diante daqueles que pouco ou nada tem e se lhes oferecem uma possibilidade de morrer…)

Outros estudos têm confirmado que a ativação imune é realmente uma maneira muito boa para prever o quão rápido a doença HIV está progredindo. As pessoas com níveis mais elevados de pressão arterial de uma substância chamada proteína C reativa (PCR) – conhecido por ser um sinal de ativação imune – indicava progressos rumo à pior fase da AIDS mais rapidamente do que aqueles com níveis baixos. (PCR é de fato um muito melhor preditor de progressão de carga viral do HIV.)7

Então, por que a ativação imune persiste após tratamento, em vez de cair para níveis quase normais quando a replicação de HIV foi controlada pelo tratamento antirretroviral? Até agora, esta é uma das áreas mais especulativa de hipótese e mais hipóteses. Mas muitos pesquisadores estão convencidos de que a resposta está de volta onde começamos – em tecidos infectados do trato digestivo.

De volta para o intestinos

O tecido linfoide nos intestinos faz o papel vigia contra os micróbios no trato digestivo – quer se trate de organismos causadores de doenças a partir de alimentos contaminados ou água ou bactérias ” amigas”  que colonizam o intestino e ajudam na digestão, gerando respostas de fixação que mantêm os micróbios fora da corrente sanguínea. Conforme discutido anteriormente, o forro dos intestinos pode sustentar danos duradouros precocemente durante a infecção pelo HIV, tornando permeáveis ou “gotejantes”.8

Danny Douek explica: “a parede externa da maioria das bactérias no intestino contém o que é conhecido como endotoxinas ou lipopolissacarídeos (LPS). O LPS é um potente estimulador imunológico. Em pessoas com sepse ou choque tóxico, você verá uma esmagadora ativação imune devido a enormes quantidades de LPS em seus sistemas. Em pessoas com infecção pelo HIV, temos encontrado LPS na corrente sanguínea – não nos mesmos montantes como na sepse, mas suficiente para ativar células imunes. Temos também medido níveis elevados de outros produtos bacterianos, todos os quais são ativadores imunológicos na corrente sanguínea das pessoas com infecção por HIV”.

Esta hipótese, conhecida como translocação microbiana  (Nota do tradutor: fui atrás de algo não acadêmico que tratasse disso – não adianta colocar aqui o academez – e não encontrei nada, mas entendi que pode ser um “movimento migratório”, encontrei translocação de aves […] e um artigo em PDF que está aqui e que me parece, em inglês, que é possível traduzi-lo e limar o academez. Assim que possível, três ou quatro dias, eu devo estar a tentar colocá-lo traduzido aqui no site meu amigo gajo), é atualmente uma das principais explicações para a persistente ativação imune vista na infecção pelo HIV.9, no entanto, muitos pesquisadores suspeitam que a ativação imune tem muitas causas.

“Eu não estou convencido de que a translocação microbiana do intestinos é a única resposta a inflamação relacionada ao HIV”, diz Robin Weiss, professor de oncologia viral no University College de Londres. “Vemos também sustentada ativação imune à malária, e ninguém está propondo que micróbios intestinais são a fonte do mesmo fenômeno.”

Outros candidatos para indutores de progressão da infecção por HIV podem incluir a estimulação imunológica causada por outras infecções, e a depleção ou desativação de células T reguladoras, que desempenham um papel chave no resfriamento da ativação imune. Células imunes também produzem uma variedade de produtos químicos ‘mensageiros’ conhecidos como citocinas, que alertam outras células para se ajustarem na resposta imunológica contra o determinado agente etiológico.[Nota: Um vírus ou uma bactéria podem ser agentes etiológicos, desde que tenham a capacidade de levar à criação ou estabelecimento de uma doença como gripe ou disenteria amebiana].

 O HIV pode confundir esta rede de comunicação imune interrompendo a produção de citocinas.10

Bem como desenredar estes processos complexos, os pesquisadores devem investigar também uma das maiores questões remanescentes: por que pacientes HIV positivos humanos não são capazes de corrigir o excesso de ativação imune, como fazem com outras doenças crônicas infecções virais como, por exemplo, a hepatite C, ou como símios (macacos) são capazes de fazer com o vírus da Imunodeficiência Símia (SIV).

LTNP e controladores de elite: por que razão o HIV não faz progressos em algumas pessoas?

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Por razões que não são bem compreendidos uma minoria de indivíduos HIV positivos – conhecidos como os não progressos de longo prazo, ou LTNP – Manter alta contagem de células CD4 por muito mais tempo do que a maioria. Um grupo particularmente afortunado, os chamados controladores de elite, são capazes de manter a carga viral do HIV em níveis indetectáveis com nenhum ou outro tratamento anti-retroviral. (NE: É grande o sofrimento destas pessoas conforme eu traduzi e pus neste blog, bem como me disse uma pessoa, que está cansada de ir ao médico por causa desta “fortuna”)

Um motivo pode estar nas células CD8, do sistema imunológico, que controlam o HIV destruindo as células infectadas. Na maioria dos indivíduos infectados, células CD8 estão presentes em número elevado mas parecem incapazes de responder adequadamente ao HIV. LTNP poderia ser os “abençoados” (…) com CD8 que permanecem capazes de atacar fortemente as células infectadas pelo HIV. As causas disso são provavelmente genéticas.

A fim de reduzir o risco cardiovascular e abrangente para o tratamento do HIV será necessário para reduzir a inflamação, controlar não apenas a replicação viral, mas todos os aspectos e processos envolvidos na “doença”. Em síntese, é preciso uma visão holística do paciente

Jean-Pierre Routy, Universidade de McGill

Na verdade, muitas diferenças genéticas entre indivíduos podem afetar a vulnerabilidade para a infecção por HIV e a velocidade de progressão da doença. Por exemplo, para infectar uma célula CD4, o HIV precisa de travar-se em duas partes específicas da superfície da célula – a molécula CD4, além de um dos dois “co-receptores” chamados quer CCR5 ou os receptores CXCR4 – a maioria dos vírus usa o CCR5. Uma pequena percentagem de pessoas carece de um ou mais dos genes necessários para gerar o CCR5. Em pessoas com um único gene ausente, HIV doença se desenvolve muito mais lentamente: essas pessoas têm menos moléculas CCR5, dando ao HIV menos “células alvo.”

 Àqueles que inteiramente lhes faltam os genes CCR5 parecem totalmente desprovidos da grande maioria das cepas do HIV e de fato temos uma droga, Celsentri maraviroc (), que imita a esta situação através de bloqueio de receptores CCR5.

Outros genes chamados por palavras como recorte genético e a enzima, a APOBEC controlam outros mecanismos de defesa imune que interferem com os vários aspectos do ciclo de vida dos vírus (não apenas o HIV).

O HIV tem, por sua vez, provocado o desenvolvimento de antígenos de defesa com mecanismos NEF e vif que neutralizam essas defesas celulares – mas poderíamos desenvolver drogas que, por sua vez, bloquearão estes genes e permitir que a célula passe a controlar o HIV. Variações naturais nesses genes podem explicar por que razão algumas pessoas têm melhor controle sobre sua infecção de forma mais eficaz e podem influenciar a sensibilidade de diferentes populações à infecção – a mutação que elimina o gene CCR5, por exemplo, ocorre em cerca de 1% de caucasianos do Norte da Europa, mas praticamente nenhuma de negros africanos.

O que está à frente?

Independentemente da estimulação imunológica que parece para ajudar a conduzir a doença por HIV, no final do processo estamos, a todo os custo, tentando evitar o oposto – a deficiência imunológica, que deixa as pessoas vulneráveis à infecções oportunistas, fatais ou não. Idealmente, o tratamento do HIV pode precisar de proteção contra ambas as imunodeficiências e estimulações. É provável que este seja um objetivo complexo, e o consenso é de que a investigação considerável ainda é necessária. (2020? tsc, tsc, tsc)

Da Universidade de McGill Jean-Pierre Routy considera que, a fim de reduzir o risco cardiovascular é uma abrangente necessidade para o tratamento contra o HIV ,” será necessário reduzir a inflamação e não apenas controlar a replicação viral”.

Como fazemos isso irá quase certamente inclui iniciar o tratamento mais cedo, mas a “Adição de anti-inflamatórios ao tratamento anti-retroviral pode ser a melhor forma de evitar a hiperativação imune a longo prazo”. Ensaios clínicos de agentes anti-inflamatórios tais como a cloroquina são definidos para começar, mas tais ensaios terão de ser feitos com cautela, para não induzir o tipo errado de imunossupressão.11

Qual o papel e, em seguida, como gerar “reforço-imune e de reforço dos tratamentos como interleucinas? Grande e de muito longa duração julgamentos de interleucina-2 (IL-2) concluiu recentemente que, apesar de levantar contagens de CD4, IL-2 resultou em nenhum melhoria a longo prazo nas pessoas que a tomou. Com efeito, as pessoas que receberam IL-2 foram mais propensos a desenvolver doenças graves, nomeadamente uma matriz de vasos sanguíneos e problemas cardiovasculares que são devidos, provavelmente à inflamação. No entanto, há dezenas de interleucinas e outras citocinas que regulam o sistema imunológico e interagir uns com os outros: “ampliando a resposta imune ” e “a supressão imunológica” são provavelmente demasiado simplistas formas de visualização uma tão rede complexa. Diz Routy, “nós não temos esta compreensão do HIV e inflamação quando os estudos com a IL-2 foram concebidos há doze anos. Pode haver diferentes benefícios com a IL-7 ou de outras citocinas.”

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Começar mais cedo para o tratamento do HIV

Enquanto muitos pormenores continuam a ser analisados, há um consenso crescente em torno de um ponto-chave: a necessidade de tratamento antirretroviral. Se o curso da infecção pelo HIV apresenta maiores riscos para a saúde no futuro tratamento do HIV ou não – como o SMART e outros estudos sugerem – então o tratamento precoce seria justificado. Grandes comparações de estudos de coorte estão descobrindo que, como tratamento é iniciado em um nível maior de contagens de CD4, o risco de doenças definidora de AIDS ou morte constantemente diminui. A tendência é válida até o início do tratamento em contagens de CD4 de 350 células/mm3, embora os benefícios de se iniciar o tratamento no mesmo contagens mais altas são menos claras.

O caso de tratamento anterior é  suficientemente persuasivo para alterar as decisões de tratamento para pessoas com HIV? Como um exemplo, o tratamento de Richard Carson, diagnosticado em 2005, é incerto. Pela corrente de orientações de tratamento, Richard robusto contagens de CD4 (635 células/mm3 na última contagem) e baixa carga viral (1550 cópias/ml) lhe permitiram olhar antirretrovirais como uma perspectiva distante [originalmente em 2006]. Ele ouviu o que acaba-se de dizer aqui e está com melhores argumentos, mas não está totalmente preparado para dar o salto para o tratamento como resultado. “No final, eu vou fazer tudo o que for melhor para mim”, diz ele. “Eu ouvi muitas razões pelas quais eu não deva iniciar o tratamento ainda – os efeitos colaterais, o risco de resistência. Se houver mais provas sólidas de que eu não deveria esperar, então eu poderia mudar minha posição”.

Um desafio final pode ser simplesmente a tentar acomodar novas provas e novos insights a um modelo pré-existente que já não se encaixa no contexto que a ciência e a medicina habitam, depois de tanta pesquisa. A depleção de células CD4 tem sido muitas vezes entendida por uma simples analogia de “irrigar e drenar”:

 Células CD4 são destruídas quando elas estão infectados pelo HIV (drenagem), mas reabastecidos conforme o corpo produz mais (a torneira). Quando a torneira não pode mais manter o ritmo  par e passo com o dreno, há a queda da contagens de células CD4 e isso é o início da progressão da infecção por HIV para o quadro da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS seria o acrônimo correto para nós, que falamos português, eu insisto, mas assinalo também como AIDS.

Nota do editor: “Na época do meu início de tratamento eu pulei de “médico em médico” até encontrar uma em quem eu confiasse: Drª Patrícia M. Cip, houve um deles que estabeleceu um ponto bastante importante para minha “educação antirretrovirológica”. Ele me disse assim:

O corpo humano, infectado com HIV sem tratamento perde, em média de setenta a oitenta células CD4 ao ano… blá, blá, blá (o discurso da adesão).

Como sabemos existem muitos fatores que afetam a progressão da doença e será difícil abandonar esta imagem simplista e demonstrar um caminho mais complexo, se mais preciso?

Danny Douek pensa que não: “Eu não penso necessariamente que mais meios precisos mais confusa e complexa. O modelo original de uma torneira de drenagem e é realmente um bom modelo. Penso que temos simplesmente perceberam que podem ser mais torneiras e mais drenos. Penso que o modelo ainda está muito bem, mas está se tornando mais completas e sofisticadas. Em última análise será mais simples porque ele fará mais sentido e deixar menos atendido”.

O sistema imunológico é um complexo conjunto de células diferentes que fazem trabalhos diferentes.

• Alguns montam reações rápidas, não-específicas, tais como alergias, para livrar-se de substancias estranhas.
• Alguns, os monócitos, englobam e digerem invasores.
• Células B secretam anticorpos, proteínas que cercam os invasores específicos e também os bloqueiam fisicamente evitando que infectem outras células ou sinalize-as para destruição.
• T-células dividem-se em células CD8, que destroem as células já infectadas ou células CD4, que regulam e amplificam outras partes da resposta imune,
• Ambas as células – B e T- pode ser células de memória, sensibilizadas aos invasores específicos para uma resposta rápida para eles no futuro.
• Vacinas funciona no sentido de preparar essa memória.
• B – E as células T também podem estar ativadas ou  inativadas. Ativada, o trabalho das células se dará nos locais de infecção, e eles são de curta duração.
• Uma teoria de como o HIV lentamente destrói o sistema imunológico é que faz com que as células-T permanessam constantemente em um status de ativação permanentemente, oque é estressante e, portanto, acaba levando o sistema imunológico à  exaustão .

Tipos de células do sistema imunológico

Traduzido Por Cláudio Souza do original em How does HIV make us sick? 

Revisado por Mara T. de Macedo

O trecho do artigo na Wikipedia esta neste link: Linfocitos T

References

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