Il y a une vie avec le VIH

Cellules VIH vulnérables à la photo-immunothérapie

Image ндрей Баклан par Pixabay

CLes cellules VIH vulnérables à la photo-immunothérapie représentent une percée ! Et, en brodant ces questions, nous proposons l'application de la photo-immunothérapie (PIT) non seulement contre les cellules qui expriment l'Env du VIH, mais aussi contre le VIH. Auparavant, nous avons montré qu'un anticorps anti-gp41 humain (7B2) conjugué à des photosensibilisateurs 

Cationiques ou anioniques (PS) pourraient cibler et tuer spécifiquement les cellules exprimant l'Env du VIH. 

Ici, nos études de photolyse ont révélé que la liaison de photo-immunoconjugués (PIC) sur la membrane des cellules exprimant le VIH Env est suffisante pour induire la mort cellulaire nécrotique due à des dommages physiques à la membrane par l'oxygène singulet, qui est indépendant du type de PS. 

Cette découverte nous a persuadés d'étudier la photo inactivation du virus PIC en utilisant deux souches de virus VIH-1, X4 VIH-1 NL4-3 et JR-CSF. Nous notons que les PIC peuvent détruire les souches virales, probablement via des dommages physiques à l'enveloppe du VIH. En conclusion, nous rapportons l'application du PIT en tant qu'outil double possible pour l'immunothérapie contre le VIH et le TAR, en tuant les cellules exprimant le VIH et le VIH acellulaire, respectivement.

Virémie récupérée

Les cellules infectées par le VIH persistent chez les patients sous traitement antirétroviral (TAR) et la virémie revient si le TAR est arrêté. En outre, des enquêtes récentes de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ont révélé un facteur alarmant dans l'augmentation de la résistance aux antirétroviraux essentiels au VIH. (3) Actuellement, l'ART vise à maintenir les charges virales en dessous des limites de détection (BDL) des tests commerciaux en cours, bloquant la réplication virale et empêchant la propagation ou la croissance de réservoirs viraux pour préserver les cellules CD4 + T, mais son utilisation est limitée par les toxicités à long terme des organes cibles des médicaments et l'expansion de la résistance virale.

 

De plus, une virémie persistante de faible intensité peut persister même sous TAR, potentiellement à partir de tissus présentant une faible pénétration du médicament ou une réplication virale résiduelle dans les cellules infectées de manière latente. (5−7) Pour aller plus loin, l'expansion clonale des cellules infectées par le VIH peut contribuer à la taille du réservoir de VIH. (8) De même, les provirus défectueux du VIH-1, qui prévalent après un « ART suppressif à long terme » (9) (bien qu'ils ne parviennent pas à produire un cycle réplicatif complet), produiront de l'ARNm du VIH et des protéines du VIH, ce qui contribuera à Microinflammation délétère liée au VIH malgré des années de taux plasmatiques de BDL d'ARN-VIH pendant le TAR. (dix) 

 

En fait, les médicaments antiprolifératifs qui réduiront la taille du réservoir du VIH dans les lymphocytes chez les individus sous TAR « suppressif » à long terme diminueront l'ADN total du VIH et diminueront les marqueurs d'activation cellulaire sur les lymphocytes T CD4+. (11) Ainsi, cela nécessite la conception d'alternatives thérapeutiques à l'ART et de nouvelles stratégies pour tuer directement les cellules infectées de manière latente ou les cellules porteuses de provirus défectueux, qui peut remédier aux limites du TAR et de l'immunothérapie (IT), en obtenant une rémission du VIH sans l'utilisation d'antirétroviraux.

Résistance préexistante

Plusieurs stratégies immunothérapeutiques, avec un succès limité, ont été étudiées pour tuer spécifiquement les cellules infectées par le VIH en utilisant des anticorps ciblés contre le VIH Env. (12) La plupart de ces résultats dépendaient de la résistance préexistante des souches circulantes/réservoirs, et dans tous les cas, la virémie s'est rapidement rétablie après la désintégration ou l'arrêt de l'AcM. (13) Ainsi, les stratégies de lutte contre le développement préexistant et de novo d'une résistance virale restent une cible de la thérapie à base d'anticorps pour le VIH. infection chronique.

 

En cas d'infection aiguë, la conjugaison d'anticorps avec des médicaments plus toxiques, notamment des médicaments chimiques tels que la doxorubicine (14) ou des toxines immunogènes telles que la ricine (15,16) la pulcheline (17) et la toxine shiga (18) peut être tolérable. comme solution à court terme pour assurer une cytotoxicité rapide et complète pour traiter une infection aiguë. (19) En revanche, pour traiter les infections chroniques telles que l'infection par le VIH, les immunothérapies à base d'anticorps qui se prêtent mieux à une utilisation à long terme avec des effets à plus long terme peuvent constituer un candidat idéal.

 

Récemment, nous avons introduit la photo-immunothérapie du VIH (HIV PIT), en tant que TI anti-VIH émergente en armant les AcM VIH avec des photosensibilisateurs (PS) ciblant les cellules qui expriment le VIH Env. (20) La PIT est la forme ciblée de la thérapie photodynamique conventionnelle (PDT) , obtenu grâce à la conjugaison de PS avec des MAb ciblant des récepteurs spécifiques de la surface cellulaire. (21,22) 

 

La lumière non ionisante d'une longueur d'onde spécifique peut activer les PS pour tuer les cellules, générant des espèces réactives de l'oxygène (ROS), y compris le peroxyde d'hydrogène, les radicaux hydroxyles, le superoxyde et l'oxygène singulet. (20,21) La PIT présente certains avantages par rapport aux immunotoxines (IT) ou à la radio-immunothérapie (RIT) pour éradiquer les cellules infectées. (23) 

 

Dans le PIT, la sélection de la cible est déterminée non seulement par les anticorps, mais aussi par la lumière, en fonction du temps et de l'irradiation locale. De plus, le PIT est une thérapie mini-invasive, plus sûre et moins chère que l'IT ou le RIT, (21) faisant du PIT un candidat approprié pour le traitement des infections chroniques telles que le VIH. 

AcM 7B2

Nos récentes découvertes sur le PIT peuvent aider à ajouter plus d'avantages à cette liste.

Dans des études précédentes, nous avons produit deux photo-immunoconjugués (PIC) différents en conjuguant un anticorps anti-gp41 humain (7B2) (24) avec deux PS, la porphyrine cationique et l'IR700 anionique.

Nous employons deux stratégies différentes pour la conjugaison des anticorps : la conjugaison de la lysine à l'aide d'un colorant phtalocyanine IRDye700DX (25) et la conjugaison « Click » à l'aide d'une porphyrine contenant de l'azide avec un alcyne tendu lié par un pont disulfure. (26) L'AcM 7B2 est un anticorps non neutralisant qui reconnaît les particules virales et les cellules qui expriment l'Env du VIH. (27) 

 

Nous démontrons que la phototoxicité cible est indépendante de la charge utile du PS.

Dans cette étude, la comparaison entre les PIC est intéressante en ce qui concerne les modifications physiques et immunologiques des PIC lors de l'irradiation et le mécanisme de cytotoxicité in vitro. La phototoxicité ciblée semble être indépendante de l'internalisation cellulaire, bien qu'elle dépende de la génération d'oxygène singulet par les PS, qui endommage physiquement à la fois l'anticorps et la membrane cellulaire. 

 

Cette découverte nous a persuadés d'étudier la photo inactivation du virus des PIC à l'aide de souches VIH-1. Contrairement à d'autres immunoconjugués du VIH, nous avons observé que les PIC tuent les cellules exprimant l'Env du VIH et détruisent les virus, de sorte qu'ils peuvent être considérés comme un outil pour le TAR.

Conclusions

 

Les cellules infectées par le VIH persistent à être éliminées du corps très lentement malgré des décennies de TAR à vie, (1) empêchant l'élimination complète du VIH au cours de la vie d'une personne. 

 

Pendant ce temps, la résistance aux antirétroviraux du VIH est une menace sérieuse pour l'augmentation mondiale du traitement du VIH. (3) Plusieurs stratégies informatiques, utilisant des anticorps spécifiques du virus Env, ont été étudiées pour activer la voie apoptotique tuer les cellules infectées de manière latente. (12,43)

Mais ces TI dépendent de l'internalisation cellulaire et ne parviennent pas à détruire le virus VIH.

 

Cette étude a montré que les PS excités (porphyrine et IR700) dans la construction PS-anticorps peuvent provoquer l'agrégation d'anticorps. 

 

Lorsque les PIC se lient à l'Env du VIH au niveau de la membrane cellulaire, des changements physiques dans la structure de l'anticorps PS irradié peuvent endommager la membrane et entraîner une mort cellulaire nécrotique sans internalisation. Nous montrons que l'oxygène singulet joue un rôle clé dans cette réaction. Cette découverte nous a convaincus d'étudier la possibilité de détruire le VIH à l'aide des PIC (image graphique). La phototoxicité ciblée sur les souches de VIH et les cellules infectées par le VIH est une double combinaison possible pour le TAR, y compris le traitement des souches de VIH résistantes aux médicaments antirétroviraux. Plus important encore, en tant qu'informatique non invasive spécialisée pour tuer les cellules infectées par le VIH et éradiquer les réservoirs persistants d'infection à VIH et potentiellement détruire le VIH en raison de la réplication virale résiduelle, Les PIC peuvent être un outil essentiel pour guérir le VIH. 

 

Ce mécanisme peut atténuer la microinflammation liée au VIH et/ou obtenir une rémission du VIH sans antirétroviraux. De plus, les résultats de cette stratégie pourraient potentiellement se traduire par une PIT virale contre d'autres virus enveloppés avec des mécanismes similaires de réplication virale, tels que HBV et HTLV, qui causent des infections chroniques mais incurables.

Traduit par Cláudio Souza de l'original en Les conjugués photosensibilisateurs-anticorps tuent les cellules exprimant l'Env du VIH, inactivant également le VIH le 16/08/2021

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