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Le VIH développe rapidement une résistance à la «technique de traitement par édition de gène»

La résistance peut être le talon d'Achille de l'approche du génie génétique

Développe une résistance au traitement dans les 8 jours

L'une des «techniques conduit littéralement le virus à la résistance contre lui-même

Dans un revers pour une approche innovante pour guérir le VIH, les chercheurs impliqués dans une technique qui utilise des enzymes pour éliminer les gènes viraux de l'ADN des cellules infectées ont constaté que le VIH s'adapte facilement à cette action et développe rapidement une résistance au guide qu'il prend. les molécules cibles qui portent la partie correcte d'une séquence d'ADN cellulaire humaine. Les virus résistants peuvent également développer une souche plus agressive du virus et se répliquer encore plus rapidement que les virus non exposés à la thérapie génique (bien qu'ils soient toujours sensibles aux médicaments antirétroviraux conventionnels (ARV)).

En outre, les chercheurs suggèrent que le fonctionnement de la thérapie génique peut réellement favoriser le développement de la résistance, car elle travaille activement pour créer de petites mutations sur le site où l'ADN cellulaire est coupé. La résistance émerge rapidement - dans les 8 jours suivant la première application du traitement devient actif.

Cela ne signifie pas que toute l’approche d’édition de gènes est vouée à l’échec, mais cela implique que le gène de l’enzyme dégradant qui doit être attaché à une grande variété de «gènes sondes» différents, conçus pour fixer un plus grand nombre de points différents d'ADN viral caché dans l'ADN humain dans les cellules infectées.

La technologie génétique implique le transport d'un ADN-enzyme dégradant ou dégradant appelé CRISPR cas9 au cœur du noyau des cellules humaines. L'enzyme cas9 qui a été initialement trouvé dans les bactéries comme défense naturelle contre le virus, est attaché à une seule longueur du brin «guide» (ARN sgRNA) qui guide le cas9 à la partie spécifique de l'ADN infiltrée par le VIH dans son processus d'intégration de l'ARN nouvellement converti en ADN qui doit être retiré pour éliminer le «contrôle» du VIH sur la cellule, mettant ainsi fin au cycle de vie du VIH dans cette cellule.

Le concept n'est pas très différent de la thérapie génique polyvalente appelée interférence à ARN court (siRNA), qui est à l'étude pour à un certain nombre de maladies, y compris l'hépatite B chronique (ce lien mène à un texte sur un autre site, en anglais, qui sera également traduit). Mais considérant que l'ARNsi cible et la dégradation de «l'ARN messager» et des molécules d'organes qui agissent comme des machines de réplication virale dans la partie principale du cytoplasme de la cellule (), sgRNA / cas9 Meta Integrated DNA, le modèle «maître» de fabrication de rétrovirus comme le VIH insère les instructions génétiques qui existent dans le noyau cellulaire et non dans le cytoplasme environnant dans un noyau cellulaire.

Cette étude

dans cette étude in vitro chercheurs de cellules T infectées par trois différents "gènes de sonde » sgRNA / cas9 conçu pour différentes sections d'ADN du VIH intégrées dans le noyau cellulaire.

L'un, appelé T4, est rattaché à la zone gag / pol du génome du VIH, qui comprend un espace pour la fonction du VIH équivalent à un «Copieur d'ADN«; un deuxième gène, T10, est attaché au env / rev, qui comprend des instructions pour former le "enveloppe virale ». Dans ces deux cas, le sgRNA lui-même connecté à un seul point spécifique de l'ADN viral est clivé en deux parties, permettant au cas9 de dégrader le extrémités effilochées d'ADN encore viral.

Un mécanisme de réparation moléculaire intracellulaire appelé NHEJ (réassembleurs finaux non homologues) répare finalement les extrémités effilochées de l'ADN, mais il est plus enclin à "Erreurs" copier et introduire des changements dans la chaîne d'ADN, dont certains peuvent conférer une résistance au VIH.

Le troisième gène sonde, appelé LTR-B, était similaire à celle utilisée dans une étude dont nous avons rendu compte fin mars (Il s'ouvre également sur un autre site Web, en anglais et nous essaierons de traduire en temps opportun). Cela coupe l'ADN aux deux points situés dans ou à proximité de la séquence appelée Litres (Long Term Terminal Repeat en traduction libre et interprétative - j'accepte les suggestions cohérentes) qui représentent les points finaux du matériel génétique du VIH. Ainsi, il effectue une élimination complète de tous les composants du VIH de la cellule infectée.

L'une des implications de la LTR-B est, comme toujours, la résistance si la cellule reste capable de produire le VIH, ce dont elle pourrait, en théorie, être capable, car il y a des parties restantes de l'ADN qui, bien que défectueuses, sont toujours capables de produire virus infectieux. Cela doit être dû au fait que l'ADN du VIH peut avoir muté en une forme qui résiste à la «crise» de l'ARNsg en premier lieu.

Résultats et implications

La production de particules virales a été comparée entre les cellules traitées avec sgRNA / cas9 et cellules traitées avec cas9 seul. Les chercheurs ont découvert que, comme prévu, la reproduction virale était initialement gravement altérée dans les cellules infectées par le Gène sonde sgRNA / cas9. En général, les pics de production virale étaient 83% inférieurs dans les cellules traitées avec T4, de 95% chez ceux traités avec T10, et environ 98% dans les cellules traitées avec LTR-B.

La production virale a commencé environ cinq jours après l'infection dans les cellules témoins, mais il a été retardé d'environ quatre jours dans les cellules traitées avec LTR-B et d'environ dix jours dans les cellules traitées avec T4 ou T10. Cependant, il y avait une production virale significative à la fin de la LTR dans les cellules B, des niveaux viraux au pic de la production de PF - qui a également été reporté de quatre jours - était toujours 55% plus bas dans les cellules témoins. Mais dans les cellules traitées avec T10 c'était exactement la même chose dans les cellules témoins - bien que retardé de huit jours - et il était en fait environ 20% plus élevé dans les cellules T4. Cela suggère que la résistance virale se produit rapidement.

Dans les échantillons de virus, 74% des T4, 70% des T10 et 72% des virus LTR-B ont vu leur ADN modifié comme prévu par trois sondes génétiques différentes. Dans les 16%, 20% et 18% restants, il y avait des mutations de quelque nature que ce soit, dont certaines étaient attribuées à la génération de résistances.

Les chercheurs ont de nouveau effectué l'expérience sur des cellules infectées par le virus VIH prélevées au pic de production virale de l'expérience avant que ce qui était attendu chez tout le monde devienne résistant. Les virus résistants traités avec T4 ont à nouveau produit 20% plus de virus que les cellules témoins et dans le cas des cellules traitées avec T10, ils ont produit la même quantité de virus que les cellules témoins, mais ont en fait atteint un pic de production virale six jours. de bonne heure. Cela suggère que le VIH qui était devenu résistant à T4 ou T10 était au moins comme l'application d'un contrôle de la reproduction du virus, ou un instalador.

Dans le cas du LTR-B traité avec des virus résistants, le pic de production virale a également été atteint environ six jours plus tôt que le virus témoin, mais les niveaux de production virale sont restés 30% inférieurs, suggérant que les virus résistants au LTR -B peut payer le prix d'une petite résistance à votre éleveur.

Dans les virus résistants à la T4, il y avait une prédominance d'un seul point de mutation (une mutation génétique avec un seul «Lettre» o modifié). Cela représentait 81% de virus résistants et une autre mutation ponctuelle représentait 13% d'entre eux. Chez les virus résistants à T10, alors qu'une mutation ponctuelle représentait 38% des virus résistants à d'autres virus résistants, ils présentaient en général une mutation plus complexe de 3 ou 4 points de changement.

La résistance des virus résistants à la LTR-B était plus inhabituelle. T4 et T10 n'ont extrait que de petites parties du génome viral; si mal réparé, cela peut créer des souches résistantes. Dans ce cas, c'est la machinerie cellulaire NHEJ, qui remonte à et à l'ADN de manière imprécise «édité», qui est le noyau de la résistance. Mais la LTR-B doit éliminer tout le génome viral, de sorte que la jonction de l'ADN viral ne devrait même pas avoir une chance de commencer à produire des virus mutants. Où était la résistance? De quoi ou quoi?

Les chercheurs ont découvert qu'une petite proportion de virus résistants à T4 et T10, mais tous les virus résistants à LTR-B, n'avaient pas de substitutions d'une base génétique à une autre, comme la plupart des virus résistants, mais avaient des sections entières retirées ou insérées. dans le code génétique - le soi-disant «Indels».

Cela suggère que c'était le sgRNA / cas9 lui-même qui était à l'origine de la résistance dans ces cas. Le cas9 a dérangé l'ADN au niveau du site de clivage de telle sorte qu'il produisait les virus résistants.

Dans ce cas, la résistance n'a pas été causée par la transaction commerciale virale en présence de faibles niveaux de médicaments, qui exercent une pression évolutive sélective - ce qui était causé était directement généré par le médicament lui-même. En bref, sgRNA / cas9 a agi comme un agent mutagène, un conducteur direct de la mutation virale vers la souche résistante au sgRNA / cas9 lui-même. Note de l'éditeur. En bon portugais, cela me rappelle un retour de flamme. Ce type de "tir", qui se retourne contre lui, ne tue "qu'une" personne, s'il devient incontrôlable et sort dans la rue ...

Certains médicaments antiviraux non conventionnels posent des problèmes et fonctionnent parce qu'ils sont mutagènes, comme la ribavirine, mais dans ce cas, ils agissent dans le génome viral. Les siARN peuvent également muter directement en ARN cytoplasmique. Mais c'est la première fois qu'une proposition de traitement anti-VIH contribue directement à la production de mutations résistantes au sein de l'ADN proviral au cœur des cellules.

Alors que la production de résistance serait réduite au minimum par l'utilisation de plusieurs ARNsg, comme le suggèrent les chercheurs, cette étude montre que des revers inattendus peuvent attendre les chercheurs sur la façon de guérir le VIH. et que la nouvelle édition de gène et les autres techniques impliquées peuvent présenter des risques la recherche ou la vie, selon la façon dont elle est menée et dans quel type d'étude, in vitro ou humaine, qui peut causer de graves problèmes.

NDLR: je suis très heureux quand je sens que je peux donner de bonnes nouvelles à mes lecteurs et, plus je progresse dans la recherche et la traduction de ces textes, ce qui me fait parfois aller étudier «un peu de génétique pour les traduire ”, Rendez-moi de plus en plus prudent et réfléchi avec ce que je publie et je n’ai pas vu, dans mes sources, que je considère raisonnable, aucune mention de cette cure qui a émergé à Londres. Je déteste ressembler à Cassandra annonçant l'apocalypse et tout ce que je demande, c'est de l'attention et de la prudence. J'aimerais être absolument sûr qu'une étude particulière a effectivement réussi à trouver un remède contre le VIH, mais je sais qu'entre l'application de ce remède possible, il doit y avoir un protocole d'application qui devrait, lorsqu'il est peu, déterminer un traitement de temps X et une période de «DELTA» temps d'attente pour la preuve de la rémission complète, l'élimination des réservoirs (les intestins sont une zone incroyablement grande où le VIH peut se cacher et s'il y reste caché pour toujours, cela est peut-être acceptable comme condition médicale qui conduit à la personne à une vie sans TAR mais avec un calendrier complexe de collecte de matériel pour les examens pour le reste de sa vie et cela, même si c'est un remède, a le visage d'une maladie, parce que je suis ici, 02h22 suis simplement parce que J'ai passé une excellente journée et je croyais que la grippe très suspecte qui m'avait attrapée (j'avais le vaccin) avait disparu et, tout ce que j'avais à faire était de m'allonger, après dix minutes j'étais sûr que je ne dormirais pas -0 contre la grippe pour laquelle j'ai été vacciné et je ne suis pas, à ce stade de ma vie - 52 ans, dont 22 séropositifs, victimes d'abus et, pour être honnête, je ne vais dans la rue que si je suis ne peut pas être résolu ici.

J'ai été très sélectif dans le choix des personnes qui pouvaient entrer chez moi et, après avoir été traité comme un idiot par des étudiants de l'ESPM qui m'ont trompé avec un cynisme haineux et déplorable (tout ce que je leur ai demandé de faire, c'était de ne pas changer de nom ou qu’ils ont caché mon visage et c’est exactement ce qu’ils ont fait. Morale de l’histoire: Interview, même pour les élèves du primaire, ils devront être payés et, ça fait mal à quiconque que ça fait mal, je vais regarder la caméra et intéresser tout le monde dans l'utilisation de mon travail pour leur formation professionnelle sont soumis à un contrat avec mes conditions non négociables ou rien. Merci à tous les étudiants de l'ESPM car c'est le comportement enfantin, immoral, escroc et tricheur qui m'a conduit à ces cours et qui ne changera pas avant par exemple le jour de ma mort.

De cette manière, au nom de la prudence. Nous sommes rassemblés autour d'un problème dont, d'une manière générale, nous nous laissons entraîner par une imprudence pure, raffinée et insensée. Combien d'entre nous, et même moi-même, ne nous arrêtons pas, à un moment où la crise sanitaire s'installe, ont envie de remonter le temps et de frapper une batte de baseball sur la tête de ce "notre moi imprudent" et de lui laisser un message que ce serait, je crois, quelque chose comme ça. Utilisez son œuf de baba.

J'enquête sur ce prétendu remède en Angleterre. J'ai de bonnes sources là-bas et rien ne m'a été envoyé. Il n'y a peut-être rien à envoyer et toute cette fanfare est une sorte de "click-hunt". Ou, qui pourrait savoir (???) Je suis tombé en disgrâce avec eux et devra chercher de plus en plus profondément.

Eh bien, la grippe ne me donne pas la paix et mes voies nasales sont fermées. Qui peut dormir comme ça?

Je vais sur Netflix, pour regarder Luke Cage, parce que je suis très curieux de savoir ce qui va suivre.

Oui, les gens, je joue dur, mais c'est parce que la vie ne m'a pas laissé le choix et que des personnages comme Daredevil, The Punisher, Luck Cage et Jessica Jones m'apportent, au moins pendant quelques minutes, le sentiment qu'il peut y avoir justice ou, du moins, selon quelqu'un qui est très loin, dans la nuit des temps, il y a une équité des comptes et, si je ne peux pas récupérer les miens, permettez-moi de délirer de joie en voyant des «justiciers» faire quelque chose que j'aimerais beaucoup pouvoir faire.

oui, fille intelligente, j'ai parcouru un long chemin et bien que je puisse vous donner beaucoup de vérités, mon livre vous laissera penser à comment j'ai traversé tout ce que vous lirez. Je dis que c'était la partie la plus facile. Il y a une partie difficile, et je n'ose même pas penser à la pola dans un document Word ... Et si je les mettais dans un livre ... lol Jusqu'à la prochaine fois.

Cau. C'est une manière aimante qu'une femme bahianaise délicieusement aimante a choisi de me désigner. Quand une femme m'appelle Cau, mon cœur bat plus vite, ma respiration devient confuse et tout ce dont je me souviens est la phrase, après avoir mis le préservatif:

"Maintenant je peux…"

Ce qui est arrivé ensuite…. C'était le chaos… (…)… Il y a presque vingt ans et parfois je ressens encore l'amertume du fiel qui s'est déversée sur moi. Et la triste question: comment gérerez-vous lorsque la marée est haute? Je n'ai rien répondu, mais j'ai pensé: nager.

 

Gus Cairns

Publié le: 17 mai 2016

Traduit par Claudio Souza do Original en Le VIH développe rapidement une résistance à la technologie de traitement de l'édition de gènes par Gus Cairms pour AIDSMAP évalué par Mara Macedo

Référence

Wang Z et coll.. Les mutations dérivées de CRISPR / Cas9 inhibent la réplication du VIH-1 et accélèrent la fuite virale. Rapports de cellule, 15, pages 1-9. ÇA FAIT MAL: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.03.042. Avril 2016.

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