Dois casos de falha da PrEP com monoterapia com tenofovir

Um relatório apresentado inicialmente para o BHIVA de 2015apresentou detalhes na conferência do ano de 2015, onde dois casos em níveis terapêuticos em PrEP monoterápico com tenofovir falhou em prevenir, de forma inequívoca a infecção pelo HIV em dois homens homossexuais. Em um caso, apesar do tenofovir mostrar aparentemente a supressão da carga viral do HIV do homem no seu plasma sanguíneo, não conseguiu impedir o HIV infecte as células de seu sistema imunológico. Monoterapia de tenofovir foi testada como PrEP em dois grandes estudos , Partner PrEP E o Bangkok Tenofovir Study, com moderada para bons resultados e tem sido assumida com base de solo de estudos com animais que tenofovir poderá ser suficiente a prevenção do HIV, Embora os resultados tenham sido misturados.

No  caso de falha inequívoca de Truvada (tenofovir + emtricitabina) ainda tem sido relatada, mas os casos levantam uma série de perguntas interessantes: se os níveis de tenofovir necessários para prevenir a infecção precisam ser maiores do que aqueles usados para tratamento; se a co-infecção  com hepatite B  pode ter tornado mais provável de infecção pelo HIV; se os homens teriam sido infectados se tivessem estado tomando tenofovir + emtricitabina Truvada (); e se não, o que representam, exatamente, as contribuições para prevenção de duas drogas. Nota do editor (!!!) (…) 🙂

Os homens não estavam tomando tenofovir especificamente como profilaxia pré-exposição (PrEP), mas em vez disso foram tomando como tratamento para hepatite crônica B. Um tinha infecção por hepatite B persistente para seis anos e tinha sido tratado com tenofovir por quatro anos; os outros tinham hepatite B há sete anos e tinham tomado tenofovir por três anos.

No caso de o primeiro paciente (paciente um), a data de infecção pelo HIV pode ser identificada quase exatamente como ele testou HIV-anticorpo positivo apenas doze dias após um pedido confirmativo de teste de anticorpos para HIV de western blot encontrou sorologia negativa para o HIV. Embora este seja um invulgarmente curto espaço de tempo para desenvolver anticorpos anti-HIV, não é desconhecido. Foi estimado que o mais provável data para a sua exposição real ao HIV, com base no seu relatório de coito receptivo sexo anal com um parceiro masculino casual sem preservativo, foi um dia depois do seu  resultado negativo do teste de HIV. Seis dias mais tarde, ele relataram leve sintomas de gripe sugestivos de  doença soroconversão HIV e foi testado novamente.

O segundo paciente paciente ( B) não tivesse um recente teste de HIV negativo mas foi hospitalizado com uma grave síndrome gripal com fadiga e dor muscular, sugestivos de HIV soroconversão. Com base em seu primeiro teste de HIV positiva, onde ele foi anticorpos HIV-negativos mas p24 positivo, e também na sua conta de  sexo anal receptivo sem camisinha foi estimado que seu tempo provável de infecção foi de cerca de duas semanas anteriores ao teste.

Tanto os homens pareciam ter excelente aderência ao tenofovir baseado na contagem de comprimidos. Mais para o ponto, níveis de droga tenofovir foi tomada no dia eles testaram HIV positivo.  Um paciente tinha tomado tenofovir 24 horas antes de seu teste de nível de drogas e foi, portanto, no padrão preventivo de Truvada ou o menor nível de sangue seria de se esperar. O seu nível de tenofovir foi cerca de 75 nanogramas por mililitro de sangue (ng/ml), o que significa que ele tinha um padrão inferior do que os níveis de cerca de 80% dos pacientes, mas ainda assim dentro do nível terapêutico para tratar tanto a hepatite B e o HIV. (IC95 de tenofovir, que é a quantidade de droga no sangue suficiente para reduzir a replicação do HIV em 95%, É de 6,8 a 35 ng/ml.)

Paciente B tinha tomado tenofovir sete horas antes de o seu resultado do teste de HIV e tinha um nível de sangue de 230 ng/ml ou superior a 75% da média de pacientes, sete horas após uma dose. Ambos os resultados indicam que a sua absorção de tenofovir foi normal.

Ambos os pacientes apresentaram contagens de células CD4 de 550-600 células/mm3 – nomeadamente inferior típico de contagens de CD4 observadas em pacientes HIV negativos – e enquanto o paciente teve um relativamente normal CD4:CD8 Ratio de 1.16, o paciente B tinha “invertido” o ratio tipicamente observado em pessoas com HIV – 0,49. [HIV negativo as pessoas geralmente têm mais células CD4 do que células CD8: em pessoas com HIV este rácio é normalmente invertidos imediatamente após a infecção aguda e assim se mantém sem tratamento.  De qualquer forma, estes números mostram que apesar de haver tenofovir, ambos os pacientes tinham sofrido danos imune significativos na fase aguda da infecção pelo HIV – como acontece habitualmente.

A maior diferença entre os dois pacientes foi o de que em um paciente o tenofovir, apesar de não impedir a infecção pelo HIV, não parecem estar suprimindo sua carga viral do HIV no sangue. Embora o teste HIV positivo, e que o HIV integrado na sua célula em nenhum ponto, ele produziu uma carga viral com mais de 50 cópias/ml. Este “embotamento” da carga viral do HIV tem sido visto antes em casos de falha de PrEP, nomeadamente nos estudos em animais que estabeleceu a sua eficácia . Isso significa que o seu HIV não pode ser testado para ver se ele tinha adquirido, ou já tinha resistência ao tenofovir. Esse paciente foi mudado para Eviplera (rilpivirine/tenofovir/emtricitabina) logo  que ele testou HIV positivo.

Paciente B tinha uma carga viral de pouco mais de 100.000 cópias/ml – não especialmente elevada para  infecção aguda ou recente. Apesar de ter HIV reproduzindo-se ativamente na presença de níveis de altos de tenofovir, ele não tinha mutações de resistência à droga, ilustrando, como outros estudos têm feito, que a resistência ao tenofovir só raramente se desenvolve nos casos em que as pessoas com HIV usam PrEP. No entanto para prevenir resistência, paciente B foi colocado sobre a uma intensificação do esquema anti-retroviral três da classe de Truvada (tenofovir/emtricitabina), impulsionado darunavir e raltegravir, que resultou na supressão bem-sucedida da sua carga viral.

Ambos os pacientes tiveram significativa concentração intracelular de infecção pelo HIV, e o HIV integrado ao  material genético de suas células imunes – 587 cópias por milhões de células CD4 na idade do paciente A e 1432 cópias no paciente B. Isso indica bastante que o vírus está integrado a uma contínua do  infecção por HIV, produtiva em ambos os pacientes e com RNA efetivamente  transcrito, a prova de que as células estavam produzindo ativamente novas partículas virais de HIV, foi encontrada tanto em pacientes, embora em um décimo do nível em pacientes um como o paciente B.

Estes casos podem ser os primeiros onde pode ser demostrado sem dúvida que uma dose diária de tenofovir falhou para prevenir a infecção pelo HIV. Em um dos maiores estudos aleatórios de PrEP, parceiros PrEP, houve seis casos de infecção pelo HIV (Donnell) em pessoas que, durante a visita foram diagnosticados com HIV, tinha tenofovir níveis compatíveis com a dosagem diária (dois destes também foram detectados com a droga emtricitabina). No entanto em todos os casos, exceto um, os participantes poderiam ter pego o HIV em qualquer momento nos últimos três meses desde a sua última visita, portanto pode não ter sido tomada em PrEP o tempo real que foram infectados. Em um caso o participante tinha um nível de tenofovir coerente com a dosagem diária de um mês antes de ser diagnosticado com o HIV e a visita foi diagnosticada: este é o único caso anterior onde a falha da PrEP para proteger contra a infecção apesar do que deveria ter tido a aparência de níveis de proteção; o mais provável é que é preciso a interpretação dos dados.

Os pesquisadores comentam que seus casos mostram que o “tenofovir monoterapia PrEP em homens que fazem sexo com homens tem eficácia limitada e aquisição de dados que o HIV pode ocorrer na presença de níveis de droga tenofovir dentro da faixa terapêutica necessária para tratar o HIV.” Tudo que tem a dizer que nunca foi realmente estabelecido se o nível de tenofovir (ou qualquer outra droga única) seria suficiente para tratar o HIV é suficiente para evitar. Eles também considerar que a infecção por hepatite B poderia aumentar a susceptibilidade ao HIV, mesmo onde ela aparece em grande parte suprimido e virologicamente negativo. Também lançou dúvidas sobre a utilização de monoterapia com tenofovir como PrEP em qualquer paciente, e deve estimular o prosseguimento da investigação em ainda mais regimes de proteção e a PrEP pode adicionar nervosismo ao recomendar alguns esquemas de PrEP intermitente.

No entanto, como os pesquisadores nota, a esmagadora maioria dos casos dos chamados “falha” PrEP são devido às pessoas realmente não tendo PrEP: o facto de que estes dois casos têm sido relatados sublinha que a infecção pelo HIV em situações em que parece que as pessoas em PrEP consistentemente é extremamente rara.

Traduzido do original escrito por Gus Cairns em: 14 de Janeiro de 2016 por Cláudio Souza do original em inglês em Two cases of PrEP failure on solo tenofovir pose significant research questions em 13/03/2016

Nota do Editor: Eu observei neste texto uma grande tendência, e não sei se é resultado da minha patologia neurológica conhecida como “desconfiatus Cérebrus”, ou alguma pressão feita sobre o autor, mas a Gilead pode ter percebido que ainda não chegou ao final do arco–iris e que, portanto, não vai abocanhar quintilhões de dólares com seu produ… desculpem, remédio. O que sei é que a ordem natural das coisas vivas ou semivivas é o desejo irrefreavel de continuar existindo e, portanto, é natural que haja a formação de uma cepa completamente resistente ao Truvada e o uso de monoterapia, com truvada, após estes eventos, seriam um gesto, quando pouco, irresponsável e, a sua máxima expressão, seria genocídio… Claro que esta é apenas um modesta hipótese de um blogueiro que vive a 22 anos, que viu os laboratórios e seus cientistas tentarem emendar a Declaração de Helsinque, mudando um parágrafo que o sujeito que fosse usado (…) em testes receberia o melhor tratamento existente para o melhor tratamento disponível. Trocando em miúdos, se esta alteração tivesse sido conseguida, as pessoas, seres humanos usados como tubos de ensaio na África, uma vez infectados receberiam o melhor tratamento disponível e eu tenho certe absoluta que eles terim la estoques e mais estoques e DDI, AZT e Estavudina.

Esta é a ética que eles se auto atribuem, não vacilando nem por um segundo em recriar a pandemia descontrolada de AIDS por uns punhados a mais de dólares (ou seriam euros?).