C'è vita con l'HIV

Cellule HIV vulnerabili alla fotoimmunoterapia

Foto da ндрей аклан by Pixabay

CLe cellule HIV vulnerabili alla fotoimmunoterapia rappresentano una svolta! E, ricamando queste domande, proponiamo l'applicazione della fotoimmunoterapia (PIT) non solo contro le cellule che esprimono l'HIV Env, ma anche contro l'HIV. In precedenza, abbiamo dimostrato che un anticorpo anti-gp41 umano (7B2) coniugato a fotosensibilizzanti 

Cationici o anionici (PS) potrebbero colpire e uccidere specificamente le cellule che esprimono l'HIV Env. 

Qui, i nostri studi di fotolisi hanno rivelato che il legame dei fotoimmunoconiugati (PIC) sulla membrana delle cellule che esprimono l'HIV Env è sufficiente per indurre la morte cellulare necrotica a causa del danno fisico alla membrana da parte dell'ossigeno singoletto, che è indipendente dal tipo di PS. 

Questa scoperta ci ha persuaso a studiare la fotoinattivazione del virus PIC utilizzando due ceppi di HIV-1, X4 HIV-1 NL4-3 e virus JR-CSF. Notiamo che i PIC possono distruggere i ceppi virali, probabilmente tramite danni fisici all'involucro dell'HIV. In conclusione, riportiamo l'applicazione della PIT come un possibile doppio strumento per l'immunoterapia contro l'HIV e l'ART, uccidendo rispettivamente le cellule che esprimono l'HIV e l'HIV libero.

Viremia guarita

Le cellule infette da HIV persistono nei pazienti in terapia antiretrovirale (ART) e la viremia ritorna se l'ART viene interrotta. Inoltre, recenti indagini dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) hanno rivelato un fattore allarmante nell'aumentare la resistenza agli antiretrovirali cruciali per l'HIV. (3) Attualmente, l'ART mira a mantenere la carica virale al di sotto dei limiti di rilevamento (BDL) degli attuali test commerciali, bloccando la replicazione virale e prevenendo la diffusione o la crescita dei serbatoi virali per preservare le cellule T CD4 +, ma il suo uso è limitato dalla tossicità a lungo termine degli organi bersaglio dei farmaci e dall'espansione della resistenza virale.

 

Inoltre, la viremia persistente di basso livello può rimanere anche quando si è in terapia antiretrovirale, potenzialmente da tessuti con bassa penetrazione del farmaco o replicazione virale residua in cellule latenti infette. (5-7) Andando oltre, l'espansione clonale delle cellule infettate dall'HIV può contribuire alla dimensione del serbatoio dell'HIV. (8) Inoltre, i provirus HIV-1 difettosi, che prevalgono dopo l'"ART soppressiva a lungo termine" (9) (sebbene non riescano a produrre un ciclo replicativo completo), produrranno l'm-RNA dell'HIV e le proteine ​​dell'HIV, che contribuiranno alla Microinfiammazione deleteria correlata all'HIV nonostante anni di livelli plasmatici di HIV-RNA BDL durante l'ART. (10) 

 

Infatti, i farmaci antiproliferativi che ridurranno le dimensioni del serbatoio dell'HIV nei linfociti tra gli individui sottoposti a ART "soppressiva" a lungo termine ridurranno il DNA totale dell'HIV e diminuiranno i marcatori di attivazione cellulare sulle cellule T CD4+. (11) Pertanto, ciò richiede la progettazione di alternative terapeutiche all'ART e nuove strategie per uccidere direttamente le cellule infette latenti o le cellule che trasportano provirus difettosi, che possono affrontare i limiti dell'ART e dell'immunoterapia (IT), ottenendo la remissione dell'HIV senza l'uso di antiretrovirali.

Resistenza preesistente

Diverse strategie immunoterapeutiche, con scarso successo, sono state studiate per uccidere specificamente le cellule infette da HIV utilizzando anticorpi mirati all'HIV Env. (12) La maggior parte di questi risultati dipendeva dalla resistenza preesistente dei ceppi circolanti/di riserva e, in tutti i casi, la viremia si riprese rapidamente dopo il decadimento o la cessazione del MAb. (13) Pertanto, le strategie per combattere lo sviluppo preesistente e de novo della resistenza virale rimangono un obiettivo della terapia basata sugli anticorpi per l'HIV. infezione cronica.

 

Nell'infezione acuta, la coniugazione di anticorpi con farmaci più tossici, inclusi farmaci chimici come la doxorubicina (14) o tossine immunogeniche come la ricina, (15,16) pulchelina, (17) e la tossina shiga, (18) può essere tollerabile come soluzione a breve termine per garantire una citotossicità rapida e completa per il trattamento dell'infezione acuta. (19) Al contrario, per trattare le infezioni croniche come l'infezione da HIV, le immunoterapie a base di anticorpi che sono più suscettibili di un uso a lungo termine con effetti più duraturi possono fornire un candidato ideale.

 

Recentemente, abbiamo introdotto la fotoimmunoterapia dell'HIV (HIV PIT), come IT anti-HIV emergente, armando HIV MAbs con fotosensibilizzanti (PS) mirate alle cellule che esprimono l'HIV Env. (20) PIT è la forma mirata della terapia fotodinamica convenzionale (PDT) , ottenuto attraverso la coniugazione di PS con MAb mirati a specifici recettori della superficie cellulare. (21,22) 

 

La luce non ionizzante di una lunghezza d'onda specifica può attivare i PS per uccidere le cellule, generando specie reattive dell'ossigeno (ROS), tra cui perossido di idrogeno, radicali idrossilici, superossido e ossigeno singoletto. (20,21) La PIT presenta alcuni vantaggi rispetto alle immunotossine (IT) o alla radioimmunoterapia (RIT) per eradicare le cellule infette. (23) 

 

Nella PIT, la selezione del bersaglio è determinata non solo dagli anticorpi, ma anche dalla luce, in relazione al tempo e all'irradiazione locale. Inoltre, la PIT è una terapia minimamente invasiva, più sicura ed economica dell'IT o della RIT (21), rendendo la PIT un candidato appropriato per il trattamento di infezioni croniche come l'HIV. 

MAb 7B2

Le nostre recenti scoperte sul PIT possono contribuire ad aggiungere ulteriori vantaggi a tale elenco.

In studi precedenti, abbiamo prodotto due diversi fotoimmunoconiugati (PIC) coniugando un anticorpo anti-gp41 umano (7B2) (24) con due PS, porfirina cationica e IR700 anionico.

Utilizziamo due diverse strategie per la coniugazione di anticorpi: coniugazione di lisina utilizzando un colorante di ftalocianina IRDye700DX (25) e coniugazione "Click" utilizzando una porfirina contenente azide con un alchino teso collegato da un ponte disolfuro. (26) MAb 7B2 è un anticorpo non neutralizzante che riconosce le particelle virali e le cellule che esprimono l'HIV Env. (27) 

 

Dimostriamo che la fototossicità target è indipendente dal carico utile di PS.

In questo studio, il confronto tra i PIC è di interesse per quanto riguarda i cambiamenti fisici e immunologici nei PIC durante l'irradiazione e il meccanismo della citotossicità in vitro. La fototossicità mirata sembra essere indipendente dall'internalizzazione cellulare, sebbene dipenda dalla generazione di ossigeno singoletto da parte dei PS, che danneggia fisicamente sia l'anticorpo che la membrana cellulare. 

 

Questa scoperta ci ha persuaso a studiare la fotoinattivazione del virus dei PIC utilizzando ceppi di HIV-1. A differenza di altri immunoconiugati HIV, abbiamo osservato che i PIC uccidono le cellule che esprimono HIV Env e distruggono i virus, quindi possono essere considerati uno strumento per l'ART.

Conclusioni

 

Le cellule infette da HIV persistono nell'essere eliminate dal corpo molto lentamente nonostante decenni di ART nel corso della vita, (1) impedendo la completa eliminazione dell'HIV nel corso della vita di una persona. 

 

Nel frattempo, la resistenza ai farmaci dell'HIV all'ART è una seria minaccia per l'aumento globale del trattamento dell'HIV. (3) Diverse strategie informatiche, utilizzando anticorpi specifici per il virus Env, sono state studiate per attivare la via apoptotico per uccidere le cellule infette latenti. (12,43)

Ma queste TI dipendono dall'interiorizzazione cellulare e non riescono a distruggere il virus HIV.

 

Questo studio ha mostrato che i PS eccitati (porfirina e IR700) nel costrutto PS-anticorpo possono causare l'aggregazione degli anticorpi. 

 

Quando i PIC si legano all'HIV Env sulla membrana cellulare, i cambiamenti fisici nella struttura dell'anticorpo PS irradiato possono danneggiare la membrana e provocare la morte cellulare necrotica senza internalizzazione. Mostriamo che l'ossigeno singoletto svolge un ruolo chiave in questa reazione. Questa scoperta ci ha persuaso a studiare la possibilità di distruggere l'HIV utilizzando i PIC (immagine grafica). La fototossicità mirata sia sui ceppi di HIV che sulle cellule infette da HIV è una possibile doppia combinazione per l'ART, compreso il trattamento dei ceppi di HIV resistenti ai farmaci antiretrovirali. Ancora più importante, poiché IT non invasivo specializzato per uccidere le cellule infette da HIV e sradicare i serbatoi persistenti di infezione da HIV e potenzialmente distruggere l'HIV a causa della replicazione virale residua, I PIC possono essere uno strumento fondamentale per curare l'HIV. 

 

Questo meccanismo può mitigare la microinfiammazione correlata all'HIV e/o ottenere la remissione dell'HIV senza antiretrovirali. Inoltre, i risultati di questa strategia potrebbero potenzialmente tradursi in PIT virale contro altri virus con involucro con meccanismi simili di replicazione virale, come HBV e HTLV, che causano infezioni croniche ma incurabili.

Tradotto da Cláudio Souza dall'originale in I fotosensibilizzanti fotoindotti-coniugati anticorpali uccidono le cellule che esprimono il virus dell'HIV, inattivando anche l'HIV il 16/08/2021

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Questo articolo fa riferimento ad altre 57 pubblicazioni.

 

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