C'è vita con l'HIV

In un solo caso, l'uomo australiano sembra sbarazzarsi dell'infezione da HIV

La cosa peggiore è la mappa del Brasile

Il paziente aveva una combinazione insolita di fattori che inibiscono la replicazione dell'HIV

 

HIV. É difícil, mas sai
Questo è il simbolo della lotta contro l'AIDS

I ricercatori di Sydney, in Australia, hanno identificato un paziente che sembra aver risolto spontaneamente la propria infezione da HIV senza alcun farmaco, molti anni dopo essere stato infettato per la prima volta.

Tuttavia, il "Soggetto C135" sembra avere una combinazione unica di circostanze fortunate che servono solo a mostrare quanto sia difficile eliminare l'infezione da HIV una volta che si è stabilita. I ricercatori avvertono che ancora non sappiamo se le stesse caratteristiche potrebbero essere ricreate in altre persone con HIV con mezzi artificiali, come l'ingegneria genetica e i vaccini.

Il gruppo di coorte della Sydney Blood Bank

Il C135 è stato infettato nel 1981, all'età di 34 anni, quando aveva bisogno di una trasfusione di sangue dopo un incidente d'auto. Ora 72enne, appartiene a un gruppo di otto persone che sono state infettate dallo stesso donatore; questi, oltre al donatore, formano un gruppo chiamato Sydney Blood Bank Cohort (SBBC).

I pazienti con SBBC hanno originariamente attirato l'attenzione perché sembravano tutti controllori d'élite: erano asintomatici e avevano una conta CD4 stabile, nonostante non assumessero farmaci. La maggior parte di essi è stata identificata nel 1991, sebbene lo stesso C135 non sia stato identificato fino al 1996, quando sono stati individuati tutti i destinatari di trasfusioni di donatori, D36.

AIDS diminui a quantidade de células CD4 - UM TIPO DE LINFÓCITO - Isso mão implica que se pode avaliar deficiência imunológica em um hemograma com vase na contagem de linfócitos
Linfocita - Un globulo bianco Non è necessariamente una cellula CD4 - questo perché la cellula che viene contata, un linfocita, ha una molecola specifica, chiamata CD4 (la molecola che è espressa in queste cellule è chiamata CD4. E non il globulo bianco stesso Non saprei se ogni globulo bianco che esprime la molecola CD4 è anche considerato un linfocita, non sono un medico o uno scienziato, ma ogni cellula che esprime la molecola CD4 è suscettibile agli attacchi del Virus dell'immunodeficienza umana che, nella sua la vita e la riproduzione schiavizzano (…) la cellula e la costringono a produrre nuovi virus che lasciano le cellule “alla ricerca di nuove cellule” con la molecola CD4 espressa in esse.
Micrografia elettronica a scansione dell'HIV-1 da linfociti coltivati ​​(in verde). Questa immagine è stata colorata per evidenziare caratteristiche importanti; Vedere PHIL 1197 per la visualizzazione originale dell'immagine in bianco e nero. Molteplici collisioni rotonde sulla superficie cellulare rappresentano i siti di assemblaggio e germogliamento dei virioni. L'AIDS riduce la quantità di cellule CD4 - UN TIPO DI LINFOCITI - Questa mano implica che si possa valutare la deficienza immunitaria in un emocromo basato sulla conta dei linfociti

Un altro membro è stato identificato postumo: quella persona è morta all'età di 22 anni nel 1987 con la malattia del lupus autoimmune, che ha richiesto una terapia immunosoppressiva; Per questo motivo, le condizioni correlate all'HIV potrebbero aver contribuito alla sua morte. Due membri della coorte sono morti tra il 1994 e il 1999, per cause non correlate all'HIV, di età compresa tra 77 e 83 anni.

Gli altri sei e il donatore rimangono in vita, ma solo tre sono ancora controllori d'élite, mantenendo le cariche virali non rilevabili fuori dalla terapia. Il donatore ha iniziato la terapia antiretrovirale nel 1999, dopo un calo della conta dei CD4 e la comparsa di sintomi neurocognitivi, e gli altri tre da allora.

Nel 2011, uno studio sui tre controllori d'élite rimanenti ha scoperto che il fattore che più li distingueva dagli altri membri della coorte era una forte risposta delle cellule CD4 alla proteina del capside HIV p24. In quell'articolo, è stato osservato che "un solo paziente, C135, ha polimorfismi genetici identificabili che probabilmente hanno contribuito alla non progressione". Tuttavia, è stato descritto come "unico".

Soggetto C135

I ricercatori ora ritengono di avere prove sufficienti per affermare che C135 rappresenta "un probabile caso di eliminazione dell'infezione da HIV" dopo ripetuti test di reazione a catena della polimerasi (PCR) sui linfociti (cellule T) prelevati dal sangue e dall'intestino. e tessuto linfonodale.

In effetti, l'ultima volta che è stato possibile recuperare il DNA rilevabile dall'HIV da questo paziente è stato nel marzo 1997, 22 anni fa. Da allora, tutti i tentativi di trovare l'HIV sono falliti, quindi potrebbe essere libero dall'HIV nel 1997. La cautela nel dichiararlo riflette la difficoltà di trovare l'HIV nelle cellule e il fatto che, in alcuni casi, le persone con HIV Test del DNA dell'HIV ripetutamente non rilevabile, il virus finalmente è ricomparso.

C135 era decisamente infetto: il test Western Blot del 1996, che rileva proteine ​​specifiche dell'HIV, mostra risultati positivi per p24, la proteina scudo p18 e la proteina gp160 dell'involucro. Tuttavia, questi erano molto più deboli del normale, dimostrando che l'HIV si stava replicando in modo insolitamente lento. A quel punto, il suo numero di CD4 era in media di 500; è aumentato lentamente in 20 anni fino a circa 750. Il suo rapporto CD4: CD8 è rimasto intorno a 1,1. Sebbene rientrino nei limiti normali, si trovano all'estremità inferiore, riflettendo il fatto che il tuo sistema immunitario potrebbe aver subito alcuni danni dall'infezione iniziale. La sua percentuale di CD38 rientra nell'intervallo normale, oscillando negli ultimi anni tra lo 0,6% e il 2%. La percentuale di CD38 è la proporzione di cellule CD8 (T-soppressori) che vengono attivate e combattono l'infezione in qualsiasi momento: tende ad essere superiore a quella delle persone sieropositive.

Cinque pezzi di buona fortuna

Quindi, questi sono tutti risultati normali: cosa c'era di atipico nel C135? Si scopre che, oltre alla sfortuna di ricevere una trasfusione contenente HIV in primo luogo, ha avuto la fortuna di beneficiare di cinque fattori separati che sopprimono la replicazione dell'HIV e stimolano una risposta immunitaria forte e specifica contro di essa.

Il soggetto C135 sembra avere una combinazione unica di circostanze fortunate che servono solo a mostrare quanto sia difficile eliminare l'infezione da HIV una volta che si è stabilita.

Il primo è la caratteristica distintiva dei pazienti con SBBC: il virus condiviso tra il donatore e il ricevente ha un pezzo di DNA mancante che codifica per un gene virale chiamato nef (fattore di regolazione negativo). Nef amplifica l'attivazione delle cellule T, fornendo nuove cellule affinché il virus possa infettare, degrada una difesa antivirale cellulare chiamata CTLA-4 e invia un falso segnale di attivazione cellulare che mantiene il sistema immunitario in allerta. Al virus mancava anche una sezione chiamata LTR (long terminal repeat), che funge da cappuccio all'estremità di un laccio, impedendo al DNA virale di "consumarsi".

Sebbene il virus nef-deficiente si replichi lentamente e le persone con esso tendano ad avere una carica virale inferiore, non è disabilitato e alla fine causerà danni immunitari alla maggior parte delle persone.

Il Beato CCR5

Tuttavia, il paziente aveva molte altre caratteristiche che ritardavano ulteriormente la replicazione virale. La seconda caratteristica è che è stato chiamato eterozigote per il gene CCR5. Ciò significa che, come l'8-10% delle persone di origine nordeuropea, aveva solo una copia del gene che punteggiava le superfici delle cellule CD4 con la molecola del co-recettore CCR5. Le persone senza geni CCR5 - circa l'1% dei nordeuropei - sono virtualmente immuni all'HIV. C135 aveva il 48% del normale complemento di CCR5. Era ancora possibile infettare le sue cellule in coltura in laboratorio con nuovi ceppi di HIV, ma le sue cellule CD8 che sopprimevano l'HIV dovevano essere uccise prima che potesse verificarsi l'infezione.

La terza caratteristica è che, sebbene il loro sistema immunitario in generale non rispondesse all'HIV, le loro cellule CD4 avevano una risposta molto potente e specifica a una lunghezza di 15 aminoacidi della proteina gag (guscio) dell'HIV. Questi peptidi, o brevi sezioni di proteine, sono ciò che le cellule infettate da virus hanno sulla loro superficie, al fine di "chiedere aiuto" e segnalare che sono infette. Quando questi stimolano una risposta immunitaria, vengono chiamati epitopi. In altre parole, le cellule CD4 C135 erano eccezionalmente attente per un segno specifico e molto specifico di infezione virale. In risposta, hanno rapidamente emesso l'interleuchina-2 (IL-2), una sostanza chimica di segnalazione cellulare, per dirigere le cellule CD8 a distruggerle.

La quarta caratteristica

La quarta caratteristica di C135 è che aveva due geni immunitari cellulari che garantivano che la sua risposta all'HIV fosse particolarmente efficiente, HLA-B57 e HLA-DR13. Gli HLA (antigeni leucocitari umani) sono molecole sulla superficie cellulare che "presentano" epitopi al sistema immunitario, e alcuni possono farlo in modo più efficiente di altri.

HLA-B57, in particolare, è noto per due cose. Innanzitutto, le persone con la varietà B5701 sono allergiche all'antiretrovirale abacavir e non possono assumerlo. In secondo luogo, tuttavia, HLA-B57 e HLA-DR13 sono associati a cariche virali di HIV inferiori e progressione più lenta. Il cinquanta percento dei non-progressisti a lungo termine che sono rimasti lontani dall'ART per molti anni ha l'HLA-B57, sebbene solo l'1,5% -5% della maggior parte delle popolazioni lo porti.

La risposta acuta CD4 del soggetto C135 all'HIV non è stata causata dall'avere HLA-B57. Invece, il tipo HLA ha agito da intermediario. Poiché la sua cellula CD4 ha attivato IL-2 come istruzione per distruggere le cellule infettate da HIV, l'efficienza con cui il suo HLA-57 ha mostrato l'HIV sulla superficie cellulare ha fatto sì che l'effetto dell'IL-2 fosse amplificato e accelerato, assicurandone quinta e ultima caratteristica, e quella che probabilmente ha eliminato tutte le cellule infettate da HIV dal tuo corpo: una forte e ampia risposta delle cellule CD8 (T-soppressore T) alle cellule infettate da HIV. Quella risposta era debole, a meno che le cellule CD8 non fossero coltivate insieme alle cellule CD4, dimostrando che la risposta CD4 all'HIV doveva avvenire prima, prima che le cellule CD8 "capissero" che dovevano uccidere le cellule infettate dall'HIV.

Pertanto, la risposta di C135 all'HIV è stata così potente, in parte, probabilmente perché il suo virus ha impiegato molto tempo per replicarsi e quindi, durante l'infezione iniziale, il suo sistema immunitario ha avuto la possibilità di sviluppare prima una risposta anti-HIV efficace e specifica. HIV a mutare. lontano dalla vulnerabilità a quella risposta - quella che è stata chiamata una "fuga immunitaria". L'HIV di solito vince la "corsa agli armamenti" tra la risposta immunitaria del corpo e la sua capacità di prevenirla, ma occasionalmente può perdere la gara in situazioni come questa, o durante il trattamento precoce, o se sei pronto a riconoscere l'HIV con un vaccino.

Inoltre, tuttavia, aveva fattori genetici che garantivano che questa risposta immunitaria precoce fosse particolarmente rapida ed efficiente, il che poteva aver assicurato che il suo HIV, che era già ad azione lenta, non avesse mai avuto il tempo di sviluppare resistenza alla risposta immunitaria. Invece, quella risposta ha fatto quello che fa con la maggior parte dei virus non HIV: è stata eliminata.

Gli scienziati potrebbero farlo accadere in altri? Probabilmente non ancora

Quindi una catena molto specifica di caratteristiche doveva unirsi e agire in sequenza per garantire che la risposta immunitaria a quello che era già un virus indebolito nel sistema di una persona fosse forte, specifica e abbastanza veloce da fare ciò che non era mai stato visto prima: consentire che qualcuno cancella spontaneamente tutto l'HIV dal proprio corpo, senza bisogno di farmaci.

È possibile che ci siano altri C135 là fuori. È stato cercato e testato perché aveva ricevuto sangue da un donatore sieropositivo, ma non era in una delle popolazioni ad alto rischio di HIV ed era asintomatico. Quindi potrebbero esserci altri controllori d'élite che hanno eliminato la loro infezione, di cui non siamo a conoscenza, perché non sapevamo che avessero l'HIV. D'altra parte, i programmi di test non hanno trovato pazienti simili.

I vaccini o le terapie geniche potrebbero essere progettati per indurre cambiamenti che imitano ciò che è accaduto naturalmente in quella persona? La risposta è no, non al momento. Mentre gli scienziati possono progettare e hanno progettato vaccini che riconoscono i segmenti p24 a cui le loro cellule CD4 sono sensibili, non hanno idea di come alterare le molecole HLA umane per agire in modo efficiente come hanno usato in questa materia, o anche se possibile . Ci sono stati anche tentativi di bloccare la funzione nef in precedenza, ma nulla ha funzionato.

Tuttavia, il caso C135 ci offre qualcosa che anche il caso Timothy Ray Brown ha fatto nel 2008: una prova di concetto. Ciò dimostra che possono verificarsi circostanze, anche se raramente, che consentono una cura spontanea o una profonda remissione dell'HIV - e la prova che ciò può accadere è ciò che incoraggia i ricercatori in guarigione a farlo accadere più spesso.

Tradotto da Cláudio Souza dall'originale in In un caso unico, l'uomo australiano sembra aver eliminato la sua infezione da HIV scritta da Gus Cairns

Pubblicato: 11 giugno 2019
Riferimenti

Zaunders J et al. Possibile eliminazione dell'infezione da HIV-1 attenuata da Nef e LTR eliminata da LTR da un controllore d'élite con genotipo CCR5 Δ32 eterozigote e HLA-B57. Journal of Virus Eradication, edizione 2. Pubblicazione online, giugno 2019.

Zaunders J et al. The Sydney Blood Bank Cohort: implicazioni per l'idoneità virale come causa del controllo dell'élite. Parere attuale sull'HIV AIDS 6 (3): 151-6. Maggio 2011. Vedi il sommario qui.


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