C'è vita con l'HIV

Ricerca sulla cura dell'HIV con nuovi approcci

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L'inizio della terapia antiretrovirale troppo presto, prima che si verifichino danni estesi al sistema immunitario, migliora le prospettive di una cura funzionale, secondo una ricerca presentata all'11° International AIDS Society Conference on HIV Science (IAS 2021).

 

Tuttavia, e purtroppo,  la maggior parte delle persone con HIV viene diagnosticata e inizia il trattamento in un secondo momento., durante il infezione cronica. Un altro studio ha scoperto che una combinazione di anticorpi che bloccano l'interleuchina 10 e il PD-1 può aiutare a controllare il virus senza antiretrovirali, anche in questa fase successiva.

Trattamento precoce legato al serbatoio più piccolo 

Subito dopo l'infezione iniziale, l'HIV stabilisce un serbatoio di virus inattivo di lunga durata nelle cellule T a riposo di lunga durata. Sebbene i farmaci antiretrovirali possano controllare la replicazione virale, non eliminano questi regimi virali latenti, che possono riprendere la produzione del virus quando il trattamento viene interrotto. una barriera chiave per curare l'HIV.

Cinque pazienti, in uno studio con tredici, sembrano guariti dall'HIV

Edwina Wright, MBBS, PhD, dell'Università di Melbourne, in Australia, e colleghi hanno valutato l'associazione tra i conteggi del cancro al seno. Cellule T CD4 e la dimensione del serbatoio virale nelle persone che hanno iniziato il trattamento all'inizio dello studio START (Tempi strategici del trattamento antiretrovirale). Come precedentemente riportato, START ha dimostrato che le persone che iniziano il trattamento con un numero di CD4 superiore a 500 hanno un rischio inferiore di malattia e morte rispetto a coloro che aspettano fino a quando non scendono al di sotto di 350.

 

Wright e colleghi hanno confrontato la dimensione del serbatoio virale in 39 persone che hanno iniziato la terapia antiretrovirale con un conteggio di CD4 compreso tra 500 e 599, 60 che lo hanno fatto con un conteggio da 600 a 799 e 50 che lo hanno fatto con un conteggio più alto di 800. .

 

O "DNA" Il totale dell'HIV era inferiore nelle persone che hanno iniziato il trattamento con una conta CD4 superiore a 800 rispetto a quelle che hanno iniziato con una conta da 600 a 799 o da 500 a 599 (rispettivamente 16, 30 e 68 copie per milione di cellule). 

 

Anche l''RNA' dell'HIV nel plasma era significativamente ridotto nelle persone che avevano iniziato il trattamento con il livello più alto di CD4. Secondo una misura, l'attivazione delle cellule T era inferiore nelle persone che hanno iniziato con un alto numero di CD4. Le donne e le persone anziane avevano un DNA dell'HIV totale inferiore rispetto agli uomini e ai giovani.

 

I risultati indicano che le persone che mantengono un livello di CD4 di almeno 800 prima del trattamento "hanno una maggiore capacità di eliminare le cellule infette latenti e possono costituire un sottogruppo che potrebbe beneficiare di studi di guarigione interventistica", hanno concluso i ricercatori.

 

In un altro studio, Brian Moldt di Gilead Sciences e colleghi hanno confrontato le dimensioni e la diversità del serbatoio virale, nonché la suscettibilità all'HIV con l'anticorpo sperimentale ampiamente neutralizzante elipovimab (ex GS-9722) in persone che iniziano il trattamento antiretrovirale in diverse fasi. 

 

Gli anticorpi ampiamente neutralizzanti, attualmente in fase di studio per il trattamento e la prevenzione dell'HIV, prendono di mira le parti conservate del virus che cambiano poco tra i ceppi.

 rimbalzo virale

Lo studio ha arruolato le persone in quattro coorti in base a quando hanno iniziato gli antiretrovirali: le prime fasi dell'infezione (note come Fiebig stadi I o II), quando vengono rilevati per la prima volta gli anticorpi HIV (Fiebig stadi III o IV). ), infezione acuta tardiva (tre mesi o meno) e infezione cronica precoce (sei mesi o meno). I 64 partecipanti erano in trattamento da tre a cinque anni e avevano un alto numero di CD4.

Il DNA totale nelle cellule T era inferiore nei due gruppi che avevano iniziato il trattamento prima. Il gruppo tardivo acuto aveva un livello inferiore rispetto al gruppo precoce cronico, ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Le persone che hanno iniziato presto il trattamento avevano anche una minore diversità virale e una maggiore suscettibilità all'elipovioma.

 

"Gli individui che iniziano [la terapia antiretrovirale] durante Fiebig I-IV sarebbero una popolazione target ideale per prove di cura proof-of-concept a causa di serbatoi di HIV più piccoli e meno diversificati", hanno concluso i ricercatori.

Infine, Caroline Passaes, PhD, dell'Istituto Pasteur di Parigi, e colleghi hanno valutato l'effetto della terapia antiretrovirale precoce sul controllo post-trattamento o la capacità di mantenere la soppressione virale dopo l'interruzione dei farmaci. Soprannominato pVISCONTI ("p" per primate), lo studio sta utilizzando un modello di scimmia per saperne di più sui fattori alla base del controllo virale osservato tra le persone nel coorte francese di VISCONTI.

Le 12 scimmie

I ricercatori hanno esaminato 12 scimmie con SIV (cugina delle scimmie dell'HIV) che hanno iniziato la terapia di combinazione durante l'infezione primaria (28 giorni dopo l'esposizione), 12 che lo hanno fatto durante l'infezione cronica (sei mesi dopo l'infezione) e 17 che sono rimaste senza trattamento. Dopo due anni di trattamento, gli antiretrovirali sono stati sospesi.

Il rimbalzo virale (definito come a carica virale superiore a 1.000) è stato ritardato nelle scimmie che hanno iniziato il trattamento durante l'infezione primaria rispetto all'infezione cronica. Inoltre, l'82% delle scimmie nel gruppo con infezione primaria ha raggiunto il controllo post-trattamento (carica virale inferiore a 400), rispetto al 25% nel gruppo con infezione cronica e solo il 12% nel gruppo non trattato. L'attività delle cellule T CD8 anti-SIV, che era debole al momento dell'infezione, è aumentata dopo l'interruzione del trattamento, in particolare nelle scimmie che hanno iniziato la terapia precocemente, ed era più forte nei controllori post-trattamento.

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E l'infezione successiva? 

Sebbene i ricercatori concordino sul fatto che l'inizio degli antiretrovirali troppo presto possa migliorare le prospettive di controllo dell'HIV al di fuori del trattamento, questo offre poco aiuto per la maggior parte delle persone che iniziano la terapia più tardi.

Così Zachary Strongin, uno studente laureato alla Emory University di Atlanta, ei suoi colleghi hanno studiato un approccio di guarigione funzionale che potrebbe funzionare per più persone. Utilizzando un modello di scimmia, hanno valutato una combinazione di anticorpi che bloccano l'interleuchina 10 (IL-10) e il PD-1 negli animali che hanno iniziato gli antiretrovirali durante l'infezione cronica iniziale.

IL-10 è una citochina antinfiammatoria che sopprime l'attività delle cellule T. Il blocco di IL-10 porta a una ridotta sopravvivenza delle cellule T, a una ridotta espressione dei recettori inibitori e a una diminuzione delle cellule T helper follicolari, un sottoinsieme di cellule CD4 che ospitano virus latenti.

PD-1 è un checkpoint immunologico che agisce da freno sulle cellule T CD8. Gli anticorpi inibitori del checkpoint PD-1 - ampiamente utilizzati nell'immunoterapia del cancro - ripristinano l'attività delle cellule T. Sia la produzione di IL-10 che l'espressione di PD-1 sono elevate durante l'infezione cronica da HIV o il trattamento con SIV.

Questi segnali inibitori mantengono le cellule T in uno stato inattivo e mantengono un serbatoio virale persistente. I due meccanismi sembrano compensare se solo uno viene bloccato, quindi combinarli è un approccio promettente, ha detto Strongin.

 

Ceppo aggressivo di SIV

I ricercatori hanno esaminato 28 scimmie con un ceppo altamente patogeno di SIV che dà origine a elevate cariche virali. Steven Deeks, MD, dell'Università della California a San Francisco, che non è stato coinvolto nello studio, ha notato che questo è un modello migliore di HIV negli esseri umani, poiché le precedenti ricerche sulla guarigione spesso utilizzavano ceppi meno patogeni di SIV o HIV che sono più facili da sopprimere.

Le scimmie hanno iniziato la terapia antiretrovirale sei settimane dopo l'infezione e sono rimaste con loro per oltre un anno. Dopo 16 mesi di antiretrovirali, 10 scimmie sono state trattate con anticorpi IL-10 e PD-1, 10 hanno ricevuto solo anticorpi IL-10 e otto hanno ricevuto un placebo. Gli anticorpi sono stati somministrati per infusione endovenosa ogni tre settimane. Gli antiretrovirali sono stati sospesi dopo le prime quattro dosi e la terapia sperimentale è stata poi continuata da sola per altre 14 settimane.

Rimbalzo virale in meno di tre settimane

Tutte le scimmie hanno manifestato un rebound virale entro tre settimane dall'interruzione degli antiretrovirali, ma i livelli virali hanno raggiunto livelli significativamente più bassi in coloro che hanno ricevuto anticorpi IL-10 da soli o con anticorpi PD-1. Dopo il salto iniziale dopo l'interruzione del trattamento, il nuovo setpoint virale è stato stabilito a circa 50 copie nel gruppo con doppio anticorpo, rispetto a circa 100.000 negli altri due gruppi.

Nove su 10 animali che hanno ricevuto entrambi gli anticorpi hanno sperimentato una soppressione virale inferiore a 1.000 copie ad un certo punto dopo il rebound virale, rispetto a quattro nel gruppo con anticorpi IL-10 e solo uno nel gruppo placebo; alcuni avevano persino una carica virale stabile non rilevabile. I livelli virali erano "notevolmente bassi" a causa del ceppo SIV altamente patogeno, ha detto Strongin.

Comprendere meglio la malattia

Dopo la dose finale di anticorpi, quelli nel gruppo di combinazione hanno avuto una riduzione di 4 log della carica virale. rispetto al loro livello di pretrattamento, mentre quelli degli altri due gruppi hanno avuto una riduzione di 1,7 log. La maggior parte nel gruppo di combinazione ha mantenuto il controllo virale per diverse settimane dopo aver interrotto gli anticorpi. Tuttavia, il trattamento sperimentale non può essere considerato una cura poiché il rimbalzo virale si è verificato dopo la sospensione degli anticorpi.

HIV / AIDS ben spiegato

Nessun effetto negativo

Nessuno degli animali trattati ha avuto eventi avversi sistemici, ma alcuni hanno avuto un'infiammazione localizzata della mucosa. Strongin ha affermato che una migliore comprensione di questi effetti "sarà fondamentale per informare gli studi futuri".

Gli anticorpi combinati IL-10 e PD-1 hanno portato a "un controllo virale sostenuto e robusto in assenza di terapia antiretrovirale nella maggior parte degli animali", ha concluso Strongin, aggiungendo che i risultati "hanno un reale potenziale per ottenere la remissione virale".

Ttradotto da Cláudio Souza, dall'originale in Nuovi approcci per la ricerca sulla cura dell'HIV

 

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