Paciente tinha uma combinação incomum de fatores que inibem a replicação do HIV

Pesquisadores em Sydney, Austrália, identificaram um paciente que parece ter limpado espontaneamente sua própria infecção pelo HIV sem qualquer medicação, muitos anos depois de ter sido infectado pela primeira vez.

No entanto, o “Sujeito C135” parece ter uma combinação única de circunstâncias afortunadas que servem apenas para mostrar como é difícil eliminar a infecção pelo HIV, uma vez estabelecida. Os pesquisadores alertam que ainda não sabemos se as mesmas características poderiam ser recriadas em outras pessoas com HIV por meios artificiais, como engenharia genética e vacinas.

O grupo Coorte do Banco de Sangue de Sydney

C135 de foi infectado em 1981, aos 34 anos, quando precisou de uma transfusão de sangue após um acidente de carro. Agora com 72 anos, ele pertence a um grupo de oito pessoas que foram infectadas pelo mesmo doador; estes, além do doador, formam um grupo chamado Sydney Blood Bank Cohort (SBBC).

Os pacientes com SBBC originalmente chamaram a atenção porque todos eles pareciam ser controladores de elite: eram assintomáticos e com contagens estáveis ​​de CD4, apesar de não estarem sob medicação. A maioria deles foi identificada em 1991, embora o próprio C135 não tenha sido identificado até 1996, quando todos os receptores de transfusões do doador, D36, foram localizados.

Outro membro foi postumamente identificado: essa pessoa morreu aos 22 anos em 1987 com a doença autoimune lúpica, que necessitava de terapia imunossupressora; Por causa disso, as condições relacionadas ao HIV podem ter contribuído para sua morte. Dois membros da coorte morreram entre 1994 e 1999, de causas não relacionadas com o HIV, com idades entre 77 e 83.

Os outros seis e o doador permanecem vivos, mas apenas três ainda são controladores de elite, mantendo cargas virais indetectáveis ​​fora da terapia. O doador iniciou a terapia anti-retroviral em 1999, após um declínio na contagem de CD4 e o aparecimento de sintomas neurocognitivos, e os outros três desde então.

Em 2011, um estudo dos três controladores de elite remanescentes descobriu que o fator que mais os distinguia de outros membros da coorte era uma forte resposta das células CD4 à proteína do capsídeo p24 do HIV. Nesse artigo, observou-se que “apenas um paciente, C135, possui polimorfismos genéticos identificáveis ​​que provavelmente contribuíram para a não progressão”. Ele foi descrito como “único”, mesmo assim.

Sujeito C135

Os pesquisadores agora sentem que têm evidências suficientes para dizer que C135 representa “um provável caso de depuração da infecção pelo HIV”, após testes repetidos de reação em cadeia da polimerase (PCR) de linfócitos (células T) retirados do sangue e do intestino. e tecido de nulo linfático.

De fato, a última vez que o DNA detectável do HIV pôde ser recuperado deste paciente foi em março de 1997, 22 anos atrás. Desde então, todas as tentativas de encontrar o HIV fracassaram, de modo que ele poderia estar livre do HIV em 1997. A cautela em declarar isso reflete a dificuldade de encontrar o HIV nas células e o fato de que, em alguns casos, pessoas com DNA do HIV repetidamente indetectável testes, o vírus finalmente reapareceu.

O C135 foi definitivamente infectado: o teste de Western Blot de 1996, que detecta proteínas específicas do HIV, mostra resultados positivos para o p24, a proteína do escudo p18 e a proteína do envelope gp160. No entanto, estes eram muito mais fracos do que o normal, mostrando que o HIV estava se replicando de forma incomumente lenta. Nesse ponto, sua contagem de CD4 era em média de 500; subiu lentamente ao longo de 20 anos para cerca de 750. Sua relação CD4: CD8 permaneceu em cerca de 1,1 em todo. Embora estes estejam dentro dos limites normais, eles estão na extremidade inferior, refletindo o fato de que seu sistema imunológico pode ter sofrido algum dano na infecção inicial. Sua porcentagem de CD38 está dentro da faixa normal, variando nos últimos anos entre 0,6% e 2%. A porcentagem de CD38 é a proporção de células CD8 (T-supressoras) que são ativadas e combatem a infecção a qualquer momento: ela tende a ser maior do que isso em pessoas HIV-positivas.

Cinco Peças De Boa Sorte

Então, estes são todos resultados normais: o que era atípico sobre o C135? Acontece que, além do azar de receber uma transfusão contendo HIV em primeiro lugar, ele teve a boa sorte de se beneficiar de cinco fatores separados que suprimem a replicação do HIV e estimulam uma resposta imune forte e específica contra ela.

O Sujeito C135 parece ter uma combinação única de circunstâncias afortunadas que servem apenas para mostrar como é difícil eliminar a infecção pelo HIV depois de estabelecida.

A primeira é a característica definidora dos pacientes com SBBC: o vírus compartilhado entre o doador e os receptores tem um pedaço de DNA ausente que codifica um gene viral chamado nef (fator regulador negativo). O Nef amplifica a ativação das células T, fornecendo novas células para o vírus infectar, degrada uma defesa antiviral celular chamada CTLA-4 e envia um falso sinal de ativação das células que mantém o sistema imunológico em alerta. O vírus também estava faltando uma seção chamada LTR (repetição terminal longa), que age como a tampa no final de um cadarço, impedindo o DNA viral de “desgaste”.

Embora o vírus deficiente em nef replique lentamente e as pessoas com ele tendam a ter cargas virais mais baixas, ele não é desativado e, eventualmente, causará danos imunológicos à maioria das pessoas.

O Bendito CCR5

No entanto, o paciente tinha várias outras características que retardaram ainda mais a replicação viral. A segunda característica é que ele era chamado de heterozigoto para o gene CCR5. Isto significa que, como 8-10% das pessoas de ascendência do norte da Europa, ele tinha apenas uma cópia do gene que salpica as superfícies das células CD4 com a molécula co-receptora CCR5. Pessoas sem genes CCR5 – cerca de 1% dos europeus do norte – são virtualmente imunes ao HIV. C135 tinha 48% do complemento normal de CCR5. Ainda era possível infectar células cultivadas dele no laboratório com novas cepas de HIV, mas suas células CD8 supressoras do HIV tinham que ser mortas antes que a infecção pudesse ocorrer.

A terceira característica é que, embora seu sistema imunológico em geral não fosse responsivo ao HIV, suas células CD4 tinham uma resposta muito potente e específica a um comprimento de 15 aminoácidos da proteína gag (shell) do HIV. Esses peptídeos, ou seções curtas de proteína, são o que as células infectadas por vírus apresentam em suas superfícies, a fim de “pedir ajuda” e sinalizar que estão infectadas. Quando estes estimulam uma resposta imune, são chamados epítopos. Em outras palavras, as células CD4 do C135 estavam excepcionalmente alertas para um sinal específico e muito específico de infecção viral. Em resposta, eles rapidamente emitiram a interleucina-2 (IL-2), substância química de sinalização celular, para direcionar as células CD8 para destruí-las.

A Quarta Característica

A quarta característica do C135 é que ele tinha dois genes imunes celulares que asseguravam que sua resposta ao HIV fosse particularmente eficiente, o HLA-B57 e o HLA-DR13. Os HLAs (antígenos leucocitários humanos) são moléculas da superfície celular que “apresentam” epítopos ao sistema imunológico, e alguns podem fazer isso de maneira mais eficiente que outros.

O HLA-B57, em particular, é conhecido por duas coisas. Em primeiro lugar, as pessoas com a variedade B5701 são alérgicas ao antirretroviral abacavir e não podem tomá-lo. Em segundo lugar, no entanto, o HLA-B57 e o HLA-DR13 estão associados a menores cargas virais do HIV e progressão mais lenta. Cinqüenta por cento dos não-progressores de longo prazo que permanecem bem longe da TARV por muitos anos têm o HLA-B57, embora apenas 1,5% a 5% da maioria das populações o carreguem.

A resposta aguda de CD4 do Sujeito C135 ao HIV não foi causada por ele ter HLA-B57. Em vez disso, o tipo de HLA agia como intermediário. Uma vez que sua célula CD4 disparou IL-2 como uma instrução para destruir células infectadas pelo HIV, a eficiência com que seu HLA-57 exibia o HIV na superfície das células significava que o efeito da IL-2 era amplificado e acelerado, assegurando sua quinta e última característica, e a que provavelmente expurgou todas as células infectadas pelo HIV de seu corpo: uma resposta celular CD8 (T-supressora T) forte e ampla às células infectadas pelo HIV. Essa resposta foi fraca, a menos que as células CD8 fossem cultivadas ao lado das células CD4, mostrando que a resposta do CD4 ao HIV precisava acontecer primeiro, antes que as células CD8 ‘entendessem’ que tinham que matar as células infectadas pelo HIV.

Assim, a resposta do C135 ao HIV foi tão potente, em parte, provavelmente porque seu vírus demorou a se replicar e, assim, durante a infecção inicial, seu sistema imunológico teve a chance de desenvolver uma resposta anti-HIV eficaz e específica, antes que o HIV sofresse mutação. longe da vulnerabilidade a essa resposta – o que tem sido chamado de “fuga imune”. O HIV geralmente ganha a “corrida armamentista” entre a resposta imune do corpo e sua capacidade de evitá-lo, mas pode ocasionalmente perder a corrida em situações como esta, ou durante o tratamento precoce, ou se estiver preparado para reconhecer o HIV com uma vacina.

Além disso, no entanto, ele tinha fatores genéticos que asseguravam que essa resposta imunológica precoce fosse particularmente rápida e eficiente, o que pode ter garantido que seu HIV, que já era de ação lenta, nunca tivesse tempo de desenvolver resistência à resposta imune. Em vez disso, essa resposta fez o que faz com a maioria dos vírus que não são HIV – ela foi eliminada.

Os cientistas poderiam fazer isso acontecer em outros? Provavelmente ainda não

Então uma cadeia muito específica de características teve que se unir e agir sequencialmente para garantir que a resposta imune ao que já era um vírus enfraquecido no sistema de uma pessoa fosse forte, específica e rápida o suficiente para fazer o que nunca foi visto antes: permitir que alguém limpe espontaneamente todo o HIV de seu corpo, sem a necessidade de remédios.

É possível que existam outros C135s por aí. Ele foi procurado e testado porque recebeu sangue de um doador soropositivo, mas não estava em uma das populações com alto risco de HIV e era assintomático. Portanto, pode haver outros controladores de elite que eliminaram sua infecção, sobre os quais não sabemos, porque nunca soubemos que tinham HIV. Por outro lado, os programas de teste não descobriram pacientes semelhantes.

Poderiam ser concebidas vacinas ou terapias gênicas que induzissem mudanças que imitassem o que acontecia naturalmente nessa pessoa? A resposta é não, não no presente. Embora os cientistas possam conceber e tenham concebido vacinas que reconheçam os segmentos p24 de que suas células CD4 eram sensíveis, eles não têm idéia de como alterar as moléculas de HLA humanas para que atuem com a mesma eficiência que usavam neste assunto, ou mesmo se possível. Também houve tentativas de bloquear a função nef antes, mas nada que funcionou.

No entanto, o caso do C135 nos oferece algo que o caso de Timothy Ray Brown também fez em 2008: uma prova de conceito. Isso mostra que as circunstâncias podem surgir, embora raramente, o que permite uma cura espontânea ou uma remissão profunda do HIV – e a prova de que isso pode acontecer é o que estimula os pesquisadores da cura a fazer com que isso aconteça com mais frequência.

Traduzido por Cláudio Souza do original em In unique case, Australian man appears to have cleared his HIV infection escrito por Gus Cairns

Referências

Zaunders J et al. Possível depuração de infecção por HIV-1 atenuada por Nef e LTR deletada por LTR por um controlador de elite com CCR5 Δ32 heterozigótico e genótipo HLA-B57. Journal of Virus Eradication, edição 2. Publicação online, junho de 2019.

Zaunders J et al. The Sydney Blood Bank Cohort: implicações para a aptidão viral como causa do controle da elite. Opinião atual em HIV AIDS 6 (3): 151-6. Maio de 2011. Veja o resumo aqui.