HIVのある生活があります

光免疫療法に対して脆弱なHIV細胞

画像 АндрейБаклан によって Pixabay

C光免疫療法に対して脆弱なHIV細胞は画期的なものです! そして、これらの質問を刺繍して、HIV Envを発現する細胞だけでなく、HIVに対しても光免疫療法(PIT)の適用を提案します。 以前、光増感剤に結合した抗ヒトgp41抗体(7B2)を示しました 

カチオン性またはアニオン性(PS)は、HIVEnvを発現する細胞を標的にして特異的に殺すことができます。 

ここで、私たちの光分解研究は、HIV Envを発現する細胞の膜への光免疫複合体(PIC)の結合が、PSのタイプとは無関係に一重項酸素による膜への物理的損傷による壊死性細胞死を誘発するのに十分であることを明らかにしました。 

この発見により、HIV-1、X4、HIV-1、NL4-3、JR-CSFウイルスのXNUMXつの株を使用してPICウイルスの光不活化を研究するようになりました。 PICは、おそらくHIVエンベロープへの物理的損傷を介して、ウイルス株を破壊する可能性があることに注意してください。 結論として、HIVとARTに対する免疫療法の可能な二重ツールとしてのPITの適用を報告し、それぞれHIVと無細胞HIVを発現する細胞を殺します。

回復したウイルス血症

HIV感染細胞は、抗レトロウイルス療法(ART)を受けている患者に存続し、ARTを停止するとウイルス血症が再発します。 さらに、世界保健機関(WHO)による最近の調査では、HIVに不可欠な抗レトロウイルス薬に対する耐性を高めるという憂慮すべき要因が明らかになっています。 (3)現在、ARTはウイルス量を検出限界(BDL)未満に保つことを目指しています 現在の商用テストの、ウイルス複製をブロックし、ウイルスリザーバーの拡散または増殖を防ぎ、CD4 + T細胞を保存します。 しかし、その使用は、薬物の長期的な標的臓器毒性とウイルス耐性の拡大によって制限されています。

 

さらに、持続的な低レベルのウイルス血症は、ARTを使用している場合でも、潜在的に感染した細胞での薬物浸透またはウイルス複製が少ない組織からの可能性があります。 (5-7)さらに進んで、HIV感染細胞のクローン増殖は、HIVリザーバーのサイズに寄与する可能性があります。 (8)同様に、「長期抑制ART」(1)の後に蔓延する欠陥のあるHIV-9プロウイルス(完全な複製サイクルの生成には失敗しますが)は、HIVm-RNAおよびHIVタンパク質を生成します。 ART中の何年にもわたる血漿HIV-RNABDLレベルにもかかわらず、HIV関連の有害な微小炎症。 (10) 

 

実際、長期の「抑制的」ARTを受けている個人のリンパ球のHIVリザーバーのサイズを縮小する抗増殖薬は、総HIV DNAを減少させ、CD4 + T細胞の細胞活性化マーカーを減少させます。 (11)したがって、これには、ARTの代替治療法の設計と、潜在的に感染した細胞または欠陥のあるプロウイルスを保有する細胞を直接殺すための新しい戦略が必要です。 これはARTと免疫療法(IT)の限界に対処し、抗レトロウイルス薬を使用せずにHIV寛解を達成する可能性があります。

既存の抵抗

限られた成功を収めたいくつかの免疫療法戦略が、HIVEnvを標的とする抗体を使用してHIV感染細胞を特異的に殺すために研究されてきた。 (12)これらの結果のほとんどは、循環/リザーバー株の既存の耐性に依存しており、すべての場合において、ウイルス血症はMAbの崩壊または停止後に迅速に回復しました。 (13)したがって、ウイルス耐性の既存および新規の発生と戦うための戦略は、HIVに対する抗体ベースの治療の標的のままである。 慢性感染症.

 

急性感染症では、ドキソルビシン(14)などの化学薬品やリシン(15,16)プルケリン(17)や志賀毒素(18)などの免疫原性毒素などのより毒性の高い薬剤と抗体を結合させることが許容される場合があります 急性感染症を治療するための迅速かつ完全な細胞毒性を確保するための短期的な解決策として。 (19)対照的に、HIV感染症などの慢性感染症を治療するには、長期使用に適し、効果が長続きする抗体ベースの免疫療法が理想的な候補となる可能性があります。

 

最近、HIV環境を発現する細胞を標的とする光増感剤(PS)でHIV MAbを武装させることにより、新たな抗HIV ITとしてHIV光免疫療法(HIV PIT)を導入しました。 、特定の細胞表面受容体を標的とするMAbとPSの結合によって達成されます。 (20) 

 

特定の波長の非電離光は、PSを活性化して細胞を殺し、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシド、一重項酸素などの活性酸素種(ROS)を生成します。 (20,21)PITには、感染細胞を根絶するための免疫毒素(IT)や放射免疫療法(RIT)に比べて一定の利点があります。 (23) 

 

PITでは、ターゲットの選択は、抗体だけでなく、時間と局所照射に関連する光によっても決定されます。 さらに、PITは低侵襲治療であり、ITやRITよりも安全で安価です(21)。PITはHIVなどの慢性感染症の治療に適した候補です。 

MAb 7B2

PITに関する最近の調査結果は、そのリストにさらに利点を追加するのに役立ちます。

以前の研究では、抗ヒトgp41抗体(7B2)(24)を700つのPS、カチオン性ポルフィリンおよびアニオン性IRXNUMXと結合させることにより、XNUMXつの異なる光免疫複合体(PIC)を作成しました。

抗体コンジュゲーションには700つの異なる戦略を採用しています。フタロシアニン色素IRDye25DX(26)を使用したリジンコンジュゲーションと、ジスルフィドブリッジリンカーで結合した緊張したアルキンを含むアジド含有ポルフィリンを使用した「クリック」コンジュゲーションです。 (XNUMX) MAb 7B2は、HIVEnvを発現するウイルス粒子および細胞を認識する非中和抗体です。 (27) 

 

ターゲットの光毒性がPSペイロードとは無関係であることを示します。

この研究では、PIC間の比較は、照射中のPICの物理的および免疫学的変化とinvitro細胞毒性のメカニズムに関して興味深いものです。 標的光毒性は、抗体と細胞膜の両方に物理的に損傷を与えるPSによる一重項酸素の生成に依存しますが、細胞内在化とは無関係であるように見えます。 

 

この発見は、HIV-1株を使用してPICのウイルスの光不活化を研究するように私たちを説得しました。 他のHIV免疫複合体とは異なり、PICはHIV Envを発現する細胞を殺し、ウイルスを破壊するため、ARTのツールと見なすことができます。

結論

 

HIVに感染した細胞は、何十年にもわたる生涯のARTにもかかわらず、非常にゆっくりと体から除去され続けます。(1)人の生涯でHIVが完全に排除されるのを防ぎます。 

 

一方、ARTに対するHIV薬剤耐性は、HIV治療の世界的な台頭に対する深刻な脅威です。 (3)経路を活性化するために、Envウイルスに特異的な抗体を使用するいくつかのIT戦略が調査されています。 アポトーシス 潜在的に感染した細胞を殺すために。 (12,43)

しかし、これらのTIは細胞内在化に依存しており、HIVウイルスを破壊することはできません。

 

この研究は、PS抗体コンストラクト内の励起されたPS(ポルフィリンおよびIR700)が抗体凝集を引き起こす可能性があることを示しました。 

 

PICが細胞膜でHIVEnvに結合すると、照射されたPS抗体の構造の物理的変化が膜を損傷し、内在化せずに壊死性細胞死を引き起こす可能性があります。 一重項酸素がこの反応で重要な役割を果たすことを示します。 この発見により、PICを使用してHIVを破壊する可能性を研究するようになりました(グラフィック画像)。 HIV株とHIV感染細胞の両方を標的とした光毒性は、抗レトロウイルス薬に耐性のあるHIV株の治療を含む、ARTの二重の組み合わせの可能性があります。 さらに重要なことは、HIV感染細胞を殺し、HIV感染の持続的な貯蔵所を根絶し、ウイルス複製が残っているためにHIVを破壊する可能性がある、特殊な非侵襲的ITとして、 PICは、HIVを治療するための重要なツールになる可能性があります。 

 

このメカニズムは、HIV関連の微小炎症を軽減し、および/または抗レトロウイルス薬なしでHIV寛解を達成することができます。 さらに、この戦略の結果は、HBVやHTLVなどのウイルス複製の同様のメカニズムを持つ他のエンベロープウイルスに対するウイルスPITにつながる可能性があります。 慢性的でありながら不治の感染症を引き起こします。

CláudioSouzaによるオリジナルからの翻訳 光誘導光増感剤–抗体コンジュゲートはHIV Env発現細胞を殺し、HIVを不活性化します 16年08月2021日

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