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Janela Imunológica é um drama intenso nas vidas de muitas pessoas e eu recebi, há bem, bem, umas quatro semanas, o texto que se segue abaixo.

Eu reforço:

 JANELA IMUNOLÓGICA TEM UM PRAZO DE 30 DIAS!

Resposta Humoral é uma resposta mediada por anticorpos, que são proteínas Imunoglobulinas (Ig), formadas por Plasmócitos. Os Plasmócitos são linfócitos B específicos que encontram um determinado epítopo, que se origina e se diferencia de um linfócito, ativado primariamente por um antígeno.

Resumo

Respostas soronegativas para a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são extremamente raras, mas podem informar a fisiologia do HIV-hospedeiro.

Métodos.Investigamos a causa e as conseqüências de um paciente infectado pelo HIV que não montou uma resposta humoral ao HIV por 4 anos.

Resultados.O paciente foi confirmado como não infectado pelo HIV por teste de ácido nuclico 4 meses antes de progredir rapidamente para a síndrome da imunodeficiência adquirida. O déficit humoral do paciente foi específico para o HIV: ele montou respostas humorais robustas a todas as vacinas de desafío, incluindo influenza A (H1N1) PDM09 e todos os sorotipos dependentes e independentes de célula T na vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente. 

O vírus tinha antigenicidade gp120 semelhante ao soro de controle positivo para o HIV como estirpes do protótipo NL4-3 e YU2. 

Foram identificados dois alelos de antígenos de leucócitos humanos associados a progressão rápida (B * 08 e B * 35), e foi identificada uma variante de local de epítopo de linfócito T citotóxico: E277K. Decaimento viral (t1/2 ≈ 39 semanas) sugeriu que as células de vida relativamente longa eram a fonte de viremia em curso. 

A viremia do vírus da imunodeficiência humana não foi suprimida até que o paciente desenvolvesse uma resposta imune humoral, apesar dos níveis terapêuticos anti-retrovirais. 

Nenhuma resistência foi detectada pela fenotipagem virtual do vírus obtido a partir do soro ou de biópsias gastrointestinais, apesar da considerável pressão de seleção antirretroviral.

Conclusões: A produção ineficaz de anticorpos pode estar associada a um subgrupo de progressores do HIV extremamente rápidos. 

Embora a terapia antirretroviral possa ser suficiente para retardar a propagação da infecção, parece ser ineficaz para a depuração viral do HIV na ausência de uma resposta humoral.

Palavras-chave: imunidade celular, HIV, imunidade humoral, soronegativa, serossolente.

A pedra angular do diagnóstico da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) nos 33 milhões de indivíduos que vivem com HIV é a presença de anticorpos contra o HIV. Após a introdução do teste sorológico para anticorpos contra o HIV, houve relatos raros de indivíduos que, apesar da evidência incontestável da infecção ativa pelo HIV, foram considerados “soronegativos”.

Eles não montaram, ou foram extraordinariamente lentos na montagem, uma resposta de anticorpos ao HIV (revisado por Spivak et al [1]). Esses indivíduos oferecem um vislumbre do papel da imunidade humoral na resposta do hospedeiro ao HIV.

Aproximadamente 7 dias após a infecção por HIV, há geralmente uma viremia substancial caracterizada por uma explosão de produção de proteína viral (detectável como antigenemia p24), seguido pelo aparecimento de anticorpos contra proteínas virais em uma mediana de 13 dias após a infecção [2].

 O primeiro anticorpo anti-HIV livre de plasma detectável é tipicamente imunoglobulina anti-gp41 (Ig) M e / ou IgG [2]. Os anticorpos anti-gp120, que são mais eficazes que os anticorpos anti-gp41 no controle do HIV, tornam-se detectáveis ​​em uma mediana de 28 dias após a infecção [2]. 

Atualmente, o algoritmo padrão para o diagnóstico da infecção pelo HIV consiste em um teste de imunoadsorção enzimática (ELISA), que detecta IgM anti-HIV, IgG anti-HIV, e, na 4ª geração, antígeno p24. 

Os resultados de ELISA positivos devem ser confirmados, com um Western blot de HIV baseado em anticorpos, um segundo ELISA que diferencie os anticorpos HIV-1 de HIV-2 ou o teste de ácido nucléico do HIV [3]. 

O teste de HIV baseado em anticorpos pode levar a resultados falso-negativos em infecções soronegativas.

Na maioria dos casos, a infecção pelo HIV soronegativa de curto prazo pode ser prontamente explicada por testes baseados em anticorpos durante o curto período de tempo entre a aquisição do HIV e a formação de anticorpos ou por questões técnicas como o teste ELISA falso-negativo de cepas raras e atípicas [4]. A sororeversão, quando os níveis de anticorpos caem abaixo de um limiar de detectabilidade após muitos anos de supressão do antígeno viral com terapia antirretroviral (TARV), também foi relatada [5].

Em uma revisão de 25 infecções soronegativas para o HIV relatadas [1], as apresentações clínicas foram severas e a mortalidade ocorreu com frequência logo após a infecção, a partir de infecções oportunistas ou do próprio HIV. O diagnóstico do HIV foi mais frequentemente baseado na alta carga viral do HIV no plasma e na contagem de CD4 severamente deprimida (sempre <250 células / mm3). A presença de qualquer deficiência imunológica humoral subjacente evidente, como hipogamaglobulinemia ou imunodeficiência comum variável, foi raramente encontrada. Além disso, uma capacidade irrestrita de montar uma resposta de anticorpos apropriada para outros patógenos também era comum. Nenhum subtipo único de vírus ou genótipo de antígeno leucocitário humano (HLA) hospedeiro unificador foi identificável. Em quase todos os casos sobreviventes, a soroconversão ocorreu dentro de 4 meses após o início da TARV.

Infecções por HIV persistentemente soronegativas (isto é, além de 4 meses de infecção) são um subgrupo ainda mais raro de pacientes soronegativos infectados pelo HIV. Entender tais discrepâncias é importante porque elas podem revelar pistas sobre a natureza da resposta imune à infecção pelo HIV, o que é interessante para aqueles que desenvolvem vacinas dependentes de anticorpos [6] e terapias baseadas em anticorpos para pacientes infectados com HIV [7, 8] . Relatamos um caso de infecção aguda pelo HIV que se apresenta como síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) em um paciente que não conseguiu desenvolver uma resposta de anticorpos por 4 anos, apesar da recuperação de células ART e CD4.

Caso

Este caso envolve infecção aguda por HIV em um homem gay saudável de 35 anos de idade, com um estilo de vida de alto risco para a aquisição do HIV; o paciente também foi submetido a triagem de rotina de HIV a cada 6 meses (AxSYM HIV-1 / HIV-2 gO 3-generation imunoensaio; Abbott, Saint-Laurent, Quebec). Um mês antes da sua apresentação inicial, que foi confirmado para ser não infectadas pelo HIV através de ELISA e ensaios de RNA de HIV de reacção em cadeia da polimerase (PCR) (realizada retrospectivamente; Tabela 

Tabela 1).

1). Ele foi posteriormente visto em um departamento de emergência por febre e mal-estar, e uma investigação incluindo o rastreamento de anticorpos mononucleose foi negativa. Dentro de uma semana, ele desenvolveu diarréia aquosa difusa, uma erupção cutânea eritematosa generalizada e descamante, com preservação das palmas das mãos e plantas dos pés, bem como hepatite, pancreatite e trombocitopenia. Testes virais extensivos (incluindo o HIV com um ELISA de 3ª geração para anticorpos ao HIV) foram negativos. Ele foi prescrito 40 mg de prednisona por dia durante 7 dias, seguido por uma redução de 2 semanas, levando a algum alívio sintomático e resolução da erupção cutânea. No entanto, a diarréia persistiu e seu peso declinou 16 kg: uma infecção Giardia lamblia entérica foi tratada com sucesso com antimicrobianos.

 

Nos 4 meses seguintes, ele foi hospitalizado duas vezes com infecções oportunistas que definem a AIDS. Apresentou-se inicialmente com falta de ar e hipóxia: a pneumonia por Pneumocystis, diagnosticada por broncoscopia, foi tratada com trimetoprim / sulfametoxazol e prednisona [9]. Mais uma vez, o VIH-3 geração de ELISA foi negativo (Tabela 

(Tabela 1).

1).Duas semanas depois, ele foi internado com pneumonia por citomegalovírus e retinite, bem como sarcoma de Kaposi. Os testes sorológicos múltiplos de ELISA para o HIV foram negativos (imunoensaio de 3ª geração da AxOYM HIV-1 / HIV-2 gO). O diagnóstico do vírus da imunodeficiência humana-1 foi confirmado através da detecção de DNA pró-viral por PCR, presença do antígeno p24 do HIV-1 e carga viral plasmática> 100.000 cópias / mL (Roche UltraSensitive Amplicor, versão 1.5; Roche Diagnostic Systems Inc, Somerville, NJ).

Após iniciar o TARV (efavirenz, tenofovir e emtricitabina), houve uma redução na carga viral plasmática para 47.000 cópias / mL em 5 semanas (Nuclisens EasyQ, versão 1.1; bioMéieux Inc., St. Laurent, Quebec) e uma recuperação de CD4 de um nadir de 80 células /mm3 (12%) para 242 células /mm3 (33%). Nos próximos 33 meses, vários esquemas de TAR foram usados ​​para um vírus sensível à panela; no entanto, o paciente permaneceu persistentemente virêmico. Houve recuperação moderada das células CD4 (contagem máxima de CD4, 565 células / mm3; porcentagem máxima, 37); no entanto, os anticorpos para o HIV-1 não foram detectáveis até 49 meses após a infecção (Figura 

(Figura 1).

1).De interesse prático, após o aparecimento de anticorpos, a viremia persistente foi resolvida. No geral, o paciente permaneceu bem clinicamente e sem evidência de doença progressiva por HIV / AIDS enquanto aderiu à TARV. Ele sofreu efeitos adversos da TARV, incluindo diarréia enquanto prescreveu lopinavir e toxicidade renal reversível enquanto prescrevera tenofovir disoproxil fumarato.

Confirmamos que o paciente não montou uma resposta de anticorpos (para descartar erros laboratoriais) e documentou uma progressão extremamente rápida para a AIDS nesse paciente soronegativo infectado pelo HIV. Nós também investigamos os fatores virais e do hospedeiro que podem explicar a soronegatividade prolongada. Finalmente, relatamos a co-ocorrência de viremia persistente por HIV apesar da TAR e especulamos sobre sua relação com a ausência de resposta imune humoral.

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MÉTODOS

apresentam resultados obtidos através de processamento de diagnóstico clínico e a monitorização da doença, incluindo a história do paciente, os resultados do exame físico, rastreio de anticorpos de HIV, vírus de ARN de perfis de resistência, e de monitorização de rotina do sangue. Kits comerciais padronizados foram usados ​​em todos os casos, a menos que especificado de outra forma. O paciente deu consentimento informado para ter dados clínicos publicados no anonimato.

Teste de Vírus da Imunodeficiência Humana

Usamos um teste IgM / IgG ELISA (imunoensaio de terceira geração AxSYM HIV-1 / HIV-2 gO) para testes de HIV até 48 meses após a infecção, quando um teste ELISA de 4ª geração foi introduzido como padrão nossa região (ensaios de 4ª geração incluem antígeno p24 além de IgM / IgG). Para descartar o erro do ensaio como causa de soronegatividade, os resultados foram confirmados com um segundo ensaio (Bio-Rad 3-generation immunoassay; Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) e por Western blot. Para confirmar que a infecção foi recente à apresentação, o teste de amplificação de ácido nucleico para HIV foi realizado em uma amostra de plasma de 0,7 mL, que foi armazenada a -70 ° C no último teste de triagem negativo do paciente (1 mês antes dos sintomas iniciais ).

Teste Viral

Testamos o vírus do paciente quanto à antigenicidade. Células mononucleares do sangue periférico ([PBMC] 5 x 106)foram isolados através de centrifugação em gradiente de Ficoll e, em seguida, cultivadas em meio do Roswell Park Memorial Institute 1640 com soro bovino fetal a 10%. As culturas foram estimuladas com interleucina-2 recombinante e fito-hemaglutinina como descrito anteriormente [10]. Os meios contendo o vírus do paciente foram recolhidos nos dias 3, 5, 7 e 10. O vírus foi então precipitado durante a noite com PEG8000 e concentrado por centrifugação a 13.000 rpm em uma microcentrífuga. Os sedimentos de vírus foram ressuspensos em tampão de amostra de Laemmli [11] e separados com electroforese em gel de poliacrilamida com dodecilsulfato de sódio a 10%. Um Western blot foi realizado com o vírus do paciente: os filtros foram incubados com soro de uma pessoa diferente infectada pelo HIV com altos títulos de anticorpos neutralizantes [12]. Partículas virais infecciosas (1 × 105) foram carregadas em cada pista, e os soros absorvidos foram diluídos 1: 100 para o paciente soronegativo e 1: 500 para o controle soropositivo.

Utilizamos PCR para amplificar e clonar nef genes, usando protocolos anteriores [13], para identificar quaisquer alterações conhecidas associadas à progressão da doença alterada em comparação com consenso nef sequências das cepas protótipo HIV-1 NL4-3 [14] e YU-2 [15].

Fatores do hospedeiro

Examinamos potenciais do hospedeiro que podem explicar a falta de resposta humoral testando imunodeficiências inatas (Igs complemento e quantitativo) e quantificando a resposta humoral para desafiar antígenos, incluindo influenza A (H1N1) pdm09, antitoxina tetânica e pneumococo polissacarídico. antígenos.

Viremia Persistente

Examinamos a falta de resistência à TAR, apesar da exposição prolongada à pressão de seleção substancial de ART: analisamos a evolução genética na transcriptase reversa (RT) e nef genes com sequências obtidas de cDNA e DNA pró-viral de PBMCs obtidas de amostras de soro a 0 e 3 anos após a infecção. Os métodos são relatados em outro lugar [13, 16].

Também avaliamos a resposta imune celular: para descartar o surgimento de mutações de escape de linfócitos T citotóxicos (CTL) como explicação para a viremia persistente, realizamos análises in silico 4, 10 e 18 meses após o início da TAR. Nós cruzamos as do paciente pol e nef sequências de aminoácidos com a Base de Dados de Variantes de Epitopos de Células T e Linfócitos T de Linfócitos T Citotóxicos, bem como a ferramenta de previsão de ligação de epitopos na Base de Dados de Epítopos Imunológicos fornecida pelo banco de dados de imunologia molecular de Los Alamos ( disponível em: http://www.hiv.lanl.gov/).

O tecido linfoide associado ao intestino é um importante reservatório para replicação do HIV e resistência a drogas [1618]. O paciente tinha biópsias gastrointestinais de rotina como parte da triagem regular do câncer de cólon. Inibidores não-nucleosídeos-RT (NNRTIs) e inibidores de nucleosídeos-RT (NRTIs) foram confirmados por sequenciamento clonal usando produtos de nested PCR, a partir dessas biópsias gastrointestinais com métodos descritos anteriormente [13, 16].

Acredita-se que a taxa de decaimento da viremia seja função da longevidade das células recém-infectadas: portanto, avaliamos a meia-vida da viremia persistente [19]. Excluímos as medidas quando o paciente era não aderente ou quando a carga viral aumentava da medida anterior.

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RESULTADOS

O soro de nosso controle soropositivo teve imunorreatividade semelhante à gp120 do vírus do paciente caso, como ocorreu com os protótipos das cepas NL4-3 [14] e YU2 [15]. No entanto, o soro do caso do paciente não ter imunorreactividade a gp120 a partir das estirpes de VIH-protótipo ou a vírus do paciente caso, sugerindo que um hospedeiro, em vez de factor de viral foi responsável pela falta de resposta imune humoral (Figura 

(Figura 2

2).

Soronegatividade prolongada

múltiplos ensaios de ELISA (AxSYM HIV-1 / HIV-2 GO 3-geração de imunoensaio) e Western Blot foram negativos (Tabela 

(Tabela 1).

1).Dez VIH-1/2 ensaios de ELISA foram negativos (sinal-para- intervalo de corte, 0,32–0,43 [> 1,0 é o ponto de corte para um teste positivo]), durante 3 anos após a apresentação inicial Todos os resultados ELISA foram confirmados com um segundo ensaio (Bio-Rad 3-generation immunoassay). infecção, o paciente testou fracamente positivo com uma ELISA de 4ª geração (relação sinal / cut-cut, 2,3) e indeterminado por Western Blot (banda fraca em p24, sem anticorpos detectados)

.Anticorpos foram detectados pela primeira vez 49 meses após a apresentação inicial (ELISA relação sinal / cutoff, 9.1), bandas muito fracas foram detectado em gp41 e gp120 / 160. Testes subsequentes permaneceram positivos com um imunoensaio de 4ª geração (ARCHITECT HIV Ag / Ab Combo de 4ª geração; Abbott, Chicago, IL).

Fatores do hospedeiro

O paciente não apresentou evidências de imunodeficiência para explicar o prolongado período de soroconversão. Ig quantitativa (IgA, IgM e IgG) e teste de complemento (C4, C4 e CH50) no momento da apresentação não mostraram qualquer evidência de imunodeficiência. A tipagem do antígeno leucocitário humano foi HLA-A * 11, * 24; B * 08, * 35; C * 07, * 04; DRB1 * 03, * 07; DRB3 * 01; DRB4 * Presente; e DQB1 * 02: 01, 02.

O paciente também montou uma resposta imune robusta a várias vacinas de desafio, incluindo influenza A (H1N1) pdm09 (título anterior, 1:10; título pós-vacina,> 1: 1280) e antitoxina tetânica (pós-vacinação título, 0,26 UI / mL, referência> 0,1 UI / mL), apesar de o paciente permanecer soronegativo ao HIV. O paciente apresentou uma resposta sorológica adequada a todos os sorotipos da vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente, incluindo antígenos dependentes e independentes de células T, administrados cinco meses após o diagnóstico de HIV, embora ainda soronegativos para o HIV (Tabela 1 do Apêndice).

Fatores Virais

O vírus foi HIV tipo 1, grupo M, subtipo B pela análise de sequência do gene RT. O teste de resistência genotípica do RNA plasmático (Vircotype HIV-1; Janssen Diagnostics, Beerse, Bélgica) aos 3, 10, 18, 44 e 61 meses mostrou que o vírus era pan-sensível aos NNRTIs, NRTIs e inibidores de protease (PIs). O vírus foi trópico para CCR5 por fenotipagem virtual (Trofile Co-receptor Tropism Assay; Monogram Biosciences, São Francisco, CA).

Não houve inserções, deleções ou mutações de aminoácidos em comparação com consenso nef de sequências das cepas do protótipo. Como mencionado acima, o vírus obtido a partir do paciente através da cultura de PBMC, reagiram com soro a partir de outros pacientes em análise de Western blot (gp120 positivo;Figura 

Figura 2)

2)semelhante para os vírus protótipo, sugerindo nenhuma antigenicidade única do envelope viral.

Viremia Persistente

Apesar da ART apropriada e do uso de diferentes agentes antirretrovirais ativos em vários estágios do ciclo de vida do HIV, a viremia de baixo nível do HIV persistiu por 5 anos. Não foi detectada resistência a NNRTI ou NRTI por sequenciação clonal de produtos de PCR gerados.

Decidimos expandir a quantidade de clones para as amostras de 3 anos porque nossa avaliação genética inicial da RT indicou algumas alterações nos nucleotídeos. Um clone tinha uma mutação E138G, que está associada à baixa resistência aos NNRTIs. Esta foi a única mutação associada com NRTI ou NNRTI resistência detectada em 12 clones. Alguns dos outros clones derivados de material de 3 anos tinham 1 ou 2 alterações de aminoácidos quando comparados com HXB2, mas nenhum deles era indicativo de um desenvolvimento de resistência a NRTI ou NNRTI (S163G, K43R, K46R, L34F, F130S, K104E e E204G). A distância média entre sequências ao longo de 3 anos foi de 0,0057 ± 0,0028. No geral, não foram encontradas mutações significativas de resistência a drogas em nenhum momento, incluindo em qualquer uma das amostras gastrointestinais, apesar de 3 anos de TAR contínua e viremia persistente.

Nós também avaliamos otipicamente conservado nef geneem 3 anos e demonstramos uma inserção (posição de ácido nucléico 8880: GCCAGCAGCAGT) em comparação com os protótipos das cepas HXB2 e NL4-3. Estas mudanças de aminoácidos resultantes para HXB2 são AEPAADRVGAA para AEPAAEPAAVGVGAA, que são semelhantes às inserções encontradas no protótipo do HIV-1 YU-2, e também são encontradas em outros isolados [13, 20]. Para nosso conhecimento, estes não parecem estar ligados à patogênese alterada.

Não identificamos mutações de escape de CTL após o início da TAR. Uma variante de epítopo de CTL em HXB2 pol(273-282) resultando na alteração de aminoácido de VPLDEDFRKY para VPLDkDFRKY foi identificada em um relatório anterior de 2 pacientes com HLA B * 35-Px que tiveram progressão mais rápida que a esperada [21]. Não foram identificadas mutações ou variantes do epitopoque explicassem a incapacidade de produzir uma resposta humoral.

Detectamos 2 fases distintas de decaimento viral: a meia-vida média das primeiras 20 semanas foi de 14 dias. Para os próximos 5 anos, a meia-vida média calculada foi de 270 dias (39 semanas).

Fatores do hospedeiro

Como não havia evidência de mutações significativas de resistência a drogas ou outros fatores virais identificáveis ​​que explicassem a viremia persistente, decidimos descartar níveis de ART subterapêuticos como uma explicação da viremia persistente. Os testes séricos quantitativos para lopinavir e ritonavir foram realizados retrospectivamente, sem que o paciente tivesse um aviso prévio. O lopinavir estava bem acima da concentração efetiva de 95% (EC95): nível mínimo de lopinavir = 3640 ng / mL, através de EC95 = 926 ng / mL [22]. Duas outras amostras foram consistentes com os níveis mínimos: uma 2 horas após a ingestão e 1 nível aleatório, respectivamente (lopinavir = 9970 ng / mL e 12 400 ng / mL; ritonavir = 1270 ng / mL e 1210 ng / mL). Além disso, o paciente relatou> 95% de adesão à TAR, o que foi corroborado pelos dados de recarga da farmácia.

ARTE comutação (incluindo várias classes diferentes) também não conseguiu alcançar a supressão viral, enquanto o paciente permaneceram seronegativos (Figura 

(Figura 1).

1).Além disso, evidência secundária de complacência incluiu um aumento esperado no volume corpuscular médio quando prescrito zidovudina (todas as medições> 100 fL / célula enquanto prescrevia zidovudina e retornou à faixa normal quando não prescrito zidovudina, geralmente aproximadamente 90 fL / célula). O paciente também descreveu consistentemente fezes aquosas persistentes quando prescrito lopinavir potenciado com ritonavir, que foi resolvido sem o uso de lopinavir.

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DISCUSSÃO

Até onde sabemos, o paciente deste estudo tem a maior duração relatada de infecção soronegativa pelo HIV, com um atraso de 49 meses entre a infecção e a soroconversão [23].

A apresentação grave da infecção aguda pelo HIV observada em nosso paciente, semelhante a apresentações relatadas em outros pacientes HIV soronegativos, sugere que o sistema imunológico humoral em resposta ao HIV agudo pode ser vital para retardar a progressão para a AIDS. O paciente foi confirmado ser HIV negativo com teste de amplificação de ácido nucléico de uma amostra armazenada apenas um mês antes de sua apresentação com sintomas mais consistentes com a infecção aguda pelo HIV. O paciente então teve uma progressão extremamente rápida para doenças definidoras de AIDS, apenas 4 meses após sua doença aguda pelo HIV. O termo “progressor rápido” é usado para definir um grupo de pacientes com progressão para AIDS dentro de 5 anos de infecção [24, 25]. Até onde sabemos, esse paciente evoluiu para AIDS mais rapidamente do que qualquer outro caso documentado. Análogo ao subgrupo de “controladores de elite”, pode haver um subgrupo de progressores rápidos, “progressores extremamente rápidos”, que desenvolvem a AIDS dentro de 6 meses após a infecção. Nosso caso acrescenta força à possibilidade de que uma resposta imune humoral inadequada possa contribuir para uma rápida progressão do HIV.

O paciente não desenvolveu anticorpos específicos para o HIV nem conseguiu a supressão viral na carga viral plasmática durante 4 anos, apesar de ART adequada e recuperação adequada de CD4. Semelhante a outros relatos de pacientes soronegativos para o HIV, documentamos uma função imune aparentemente normal [1]. Um aspecto intrigante de seu tratamento é que ele recebeu altas doses (doses diárias e dose cumulativa) de prednisona logo após a infecção. Embora os corticosteróides sejam amplamente utilizados por seus efeitos imunossupressores [26], geralmente no contexto de infecções comuns [27], eles não são conhecidos por suprimir a produção de anticorpos [28]. Também parece improvável que um efeito corticosteróide seja tão prolongado após a descontinuação da terapia. A variante do epitopo CTL do doente (HXB2 E277K) e os alelos HLA (B * 08 e B * 35) podem estar associados à rápida progressão do HIV através de respostas imunitárias celulares sub-óptimas [21, 29, 30]. É possível que a interação dos alelos HLA, variante do epítopo-CTL e corticosteróides tenham efeitos sinérgicos, levando à rápida progressão e incapacidade de montar uma resposta imune humoral, embora isso seja altamente especulativo.

Uma característica intrigante deste caso é a viremia persistente. Embora altas cargas virais pareçam ser uma característica consistente dos poucos casos relatados de HIV soronegativo [1], o punhado de casos de sobreviventes relatados rapidamente seroconverteram após a reconstituição imunológica ocorreu com o TARV. Neste caso, a resistência viral não explicou a falha em suprimir a carga viral sérica; Além disso, a excelente conformidade autorreferida foi apoiada pelos níveis plasmáticos de ART bem acima das concentrações terapêuticas e por marcadores secundários de complacência, como o aumento do volume celular médio de hemácias com a zidovudina. Testes múltiplos de resistência viral, incluindo sequenciamento de sequências virais obtidas a partir da mucosa do soro e do intestino, provaram que o vírus permaneceu sensível à ART. Apesar disso, a supressão da replicação viral não ocorreu com várias classes diferentes de antirretrovirais, incluindo IPs, NRTIs, NNRTIs e inibidores da integrase. Embora a viremia transitória de baixo nível ocorra ocasionalmente durante o TARV, a ocorrência de viremia persistente a menos que haja resistência viral [31].

Este caso acrescenta evidências crescentes para o papel vital do sistema imunológico humoral na supressão viral do HIV. A terapia ART atual é limitada, pois, embora possa inibir vários passos, desde a entrada viral até a integração, não reduz a produção de vírus por células já infectadas, nem pode aumentar a depuração viral [32]. Este caso acrescenta evidência ao sucesso recente da terapia com anticorpos monoclonais, onde o controle viral transitório pode ser alcançado apenas com os anticorpos [7, 8]. A origem da viremia persistente de nosso paciente pode ter sido de células CD4 já infectadas e ativação persistente do reservatório de HIV. O decaimento da viremia é provavelmente uma função da longevidade das células infectadas. Durante as primeiras 20 semanas de TAR, a meia-vida foi de aproximadamente 2 semanas, consistente com a fase II de decaimento (provavelmente de macrófagos infectados) [19]. Depois, a meia-vida foi consideravelmente mais longa, aproximadamente 39 semanas, consistente com o decaimento da fase III [19]. Portanto, as células que produzem o vírus são relativamente mais tempo vividas – mas provavelmente representativas do reservatório do HIV. A terapia anti-retroviral em si pode ser insuficiente para controlar a replicação do HIV: a resposta imune humoral pode desempenhar um papel vital no controle da replicação e depuração do HIV com ou sem ART.

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CONCLUSÕES

Apresentamos um caso de infecção pelo HIV soronegativa em um paciente que progrediu extremamente rapidamente para a AIDS e não alcançou a supressão viral até a soroconversão após 49 meses. Esses casos representam um desafio raro, mas importante, para programas que ainda usam exclusivamente a detecção de anticorpos do HIV (ELISA de terceira geração) para proteger o suprimento de sangue do doador. Este caso demonstra a necessidade de adoção rápida e generalizada de testes de 4ª geração, que incluem detecção de antígeno viral.

Há alguns conselhos práticos para os clínicos que podem ser extraídos deste caso. Pacientes com infecção soronegativa pelo HIV devem ser monitorados de perto para uma rápida progressão para a AIDS. Em qualquer paciente que não suprime a replicação viral, apesar da adequada TAR e relatos de excelente adesão, os níveis séricos de TARV podem descartar um problema de absorção. Nestes casos extremamente raros de viremia persistente e ausência de resistência à TARV, a TAR deve ser continuada porque a doença do paciente está em alto risco de progredir rapidamente.

Os dados da sequência e a ausência de uma resposta serológica não se deveram a uma variante viral não antigênica. O mecanismo subjacente à falha em produzir anticorpos pareceu ser relacionado ao hospedeiro e específico do HIV na ausência de outras imunodeficiências detectáveis; no entanto, a causa não estava clara. Uma resposta humoral ausente ao HIV pode explicar 2 achados curiosos em nosso paciente: (1) progressão extremamente rápida para a AIDS e (2) incapacidade de suprimir a viremia do HIV apesar da TAR apropriada.

A viremia limitada em curso, apesar da adequada recuperação das células ART e CD4, oferece um indício da importância da resposta imune na eliminação da viremia. Este caso adiciona suporte para o desenvolvimento de vacinas e terapias baseadas em anticorpos, especialmente na busca por uma cura funcional para o HIV. Essas informações fisiopatológicas sugerem que a terapia baseada em anticorpos pode ser necessária para controlar a infecção crônica pelo HIV.

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