HIV에 생명이있다.

광면역 요법에 취약한 HIV 세포

영상 Андрей 바클란Pixabay

C광면역 요법에 취약한 HIV 세포는 돌파구를 나타냅니다! 그리고 이러한 질문을 수렴하여 HIV Env를 발현하는 세포뿐만 아니라 HIV에 대해서도 광면역요법(PIT)의 적용을 제안합니다. 이전에 우리는 항-인간 gp41 항체(7B2)가 감광제에 접합되었음을 보여주었습니다. 

양이온 또는 음이온(PS)은 HIV Env를 발현하는 세포를 표적으로 하고 특이적으로 죽일 수 있습니다. 

여기에서 우리의 광분해 연구는 HIV Env를 발현하는 세포의 막에 광 면역접합체(PIC)의 결합이 PS의 유형과 무관한 일중항 산소에 의한 막의 물리적 손상으로 인해 괴사성 세포 사멸을 유도하기에 충분하다는 것을 보여주었습니다. 

이 발견은 HIV-1, X4 HIV-1 NL4-3 및 JR-CSF 바이러스의 두 가지 균주를 사용하여 PIC 바이러스의 광 비활성화를 연구하도록 설득했습니다. 우리는 PIC가 HIV 외피에 대한 물리적 손상을 통해 바이러스 변종을 파괴할 수 있다는 점에 주목합니다. 결론적으로, 우리는 HIV 및 무세포 HIV를 각각 발현하는 세포를 죽이는 HIV 및 ART에 대한 면역 요법을 위한 가능한 이중 도구로서 PIT의 적용을 보고합니다.

회복된 바이러스혈증

HIV에 감염된 세포는 항레트로바이러스 요법(ART)을 받는 환자에서 지속되며 ART가 중단되면 바이러스혈증이 다시 나타납니다. 또한, 세계보건기구(WHO)의 최근 조사에 따르면 HIV에 중요한 항레트로바이러스제에 대한 내성이 증가하는 놀라운 요인이 밝혀졌습니다. (3) 현재 ART는 바이러스 부하를 검출 한계(BDL) 미만으로 유지하는 것을 목표로 합니다. 현재 상용 테스트의, 바이러스 복제를 차단하고 바이러스 저장소의 확산 또는 성장을 방지하여 CD4 + T 세포를 보존하고, 그러나 약물의 장기 표적장기 독성과 바이러스 내성의 확대로 인해 사용이 제한된다.

 

또한, 잠재적으로 약물 침투가 낮거나 잠복기에 감염된 세포에서 바이러스 복제가 남아 있는 조직에서 ART를 사용하는 경우에도 지속적으로 낮은 수준의 바이러스혈증이 남아 있을 수 있습니다. (5-7) 더 나아가, HIV에 감염된 세포의 클론 확장은 HIV 저장소의 크기에 기여할 수 있습니다. (8) 또한 "장기 억제 ART"(1) 이후 우세한 결함 있는 HIV-9 프로바이러스(완전한 복제 주기를 생성하지는 못하지만)는 HIV m-RNA 및 HIV 단백질을 생성하여 ART 동안 혈장 HIV-RNA BDL 수준의 수년에도 불구하고 HIV 관련 유해 미세염증. (10) 

 

사실, 장기간 "억제" ART를 시행하는 개인의 림프구에 있는 HIV 저장소의 크기를 줄이는 항증식 약물은 전체 HIV DNA를 감소시키고 CD4+ T 세포의 세포 활성화 마커를 감소시킵니다. (11) 따라서 이것은 ART에 대한 치료적 대안의 설계와 잠재적으로 감염된 세포 또는 결함 있는 프로바이러스를 운반하는 세포를 직접 죽이는 새로운 전략을 필요로 합니다. 이는 항레트로바이러스제를 사용하지 않고 HIV 관해를 달성함으로써 ART 및 면역요법(IT)의 한계를 해결할 수 있습니다.

기존 저항

HIV Env를 표적으로 하는 항체를 사용하여 HIV에 감염된 세포를 특이적으로 죽이기 위해 제한된 성공을 거둔 여러 면역치료 전략이 연구되었습니다. (12) 이러한 결과의 대부분은 순환/저장소 균주의 기존 내성에 의존했으며 모든 경우에서 바이러스혈증은 MAb 붕괴 또는 중단 후에 빠르게 회복되었습니다. (13) 따라서, 바이러스 내성의 기존 및 신규 발병을 퇴치하기 위한 전략은 HIV에 대한 항체 기반 요법의 표적으로 남아 있습니다. 만성 감염.

 

급성 감염에서, 독소루비신(14)과 같은 화학 약물 또는 리신(15,16)과 같은 면역원성 독소(17) 및 시가 독소(18)와 같은 더 독성이 있는 약물과 항체의 접합은 견딜 수 있습니다. 급성 감염 치료를 위한 신속하고 완전한 세포독성을 보장하는 단기 솔루션. (19) 대조적으로, HIV 감염과 같은 만성 감염을 치료하기 위해서는 더 오래 지속되는 효과와 함께 장기간 사용하기 쉬운 항체 기반 면역 요법이 이상적인 후보를 제공할 수 있습니다.

 

최근에 우리는 HIV 환경을 발현하는 세포를 표적으로 하는 광과민제(PS)로 HIV MAb를 무장시켜 새로운 항 HIV IT로서 HIV 광 면역 요법(HIV PIT)을 도입했습니다. (20) PIT는 기존의 광역동 요법(PDT)의 표적 형태입니다 , 특정 세포 표면 수용체를 표적으로 하는 MAb와 PS의 접합을 통해 달성됩니다. (21,22) 

 

특정 파장의 비이온화 빛은 PS를 활성화하여 세포를 죽이고 과산화수소, 하이드록실 라디칼, 슈퍼옥사이드 및 일중항 산소를 포함한 활성 산소 종(ROS)을 생성할 수 있습니다. (20,21) PIT는 감염된 세포를 근절하기 위해 면역독소(IT) 또는 방사선 면역 요법(RIT)에 비해 특정 이점이 있습니다. (23) 

 

PIT에서 표적 선택은 항체뿐만 아니라 시간 및 국부 조사와 관련하여 빛에 의해 결정됩니다. 또한 PIT는 IT 또는 RIT보다 안전하고 저렴하며(21) PIT를 HIV와 같은 만성 감염 치료에 적합한 후보로 만드는 최소 침습 요법입니다. 

MAb 7B2

PIT에 대한 우리의 최근 발견은 그 목록에 더 많은 이점을 추가하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이전 연구에서 우리는 두 개의 PS, 양이온성 포르피린 및 음이온성 IR41과 항-인간 gp7 항체(2B24)(700)를 접합하여 두 개의 다른 광 면역접합체(PIC)를 생산했습니다.

우리는 항체 접합을 위해 두 가지 다른 전략을 사용합니다. 프탈로시아닌 염료 IRDye700DX(25)를 사용한 라이신 접합과 이황화 다리 링커로 연결된 긴장된 알킨이 있는 아지드 함유 포르피린을 사용한 "클릭" 접합입니다. (26) MAb 7B2는 HIV Env를 발현하는 바이러스 입자 및 세포를 인식하는 비-중화 항체입니다. (27) 

 

우리는 표적 광독성이 PS 페이로드와 무관함을 보여줍니다.

이 연구에서 PIC 간의 비교는 조사 중 PIC의 물리적 및 면역학적 변화와 시험관 내 세포독성 메커니즘과 관련하여 관심이 있습니다. 표적 광독성은 항체와 세포막 모두를 물리적으로 손상시키는 PS에 의한 일중항 산소 생성에 의존하지만 세포 내재화와 무관한 것으로 보입니다. 

 

이 발견은 우리가 HIV-1 균주를 사용하여 PIC의 바이러스의 광 비활성화를 연구하도록 설득했습니다. 다른 HIV 면역접합체와 달리 우리는 PIC가 HIV Env를 발현하는 세포를 죽이고 바이러스를 파괴한다는 것을 관찰했기 때문에 ART의 도구로 간주될 수 있습니다.

결론

 

HIV에 감염된 세포는 수십 년간의 평생 ART에도 불구하고 신체에서 매우 천천히 제거되어 (1) 한 사람의 평생 동안 HIV가 완전히 제거되는 것을 방지합니다. 

 

한편, ART에 대한 HIV 약물 내성은 HIV 치료의 세계적인 증가에 심각한 위협이 되고 있습니다. (3) 경로를 활성화하기 위해 Env 바이러스에 특이적인 항체를 사용하는 여러 IT 전략이 조사되었습니다. 세포자멸사 잠복 감염 세포를 죽이기 위해. (12,43)

그러나 이러한 TI는 세포 내재화에 의존하고 HIV 바이러스를 파괴하지 못합니다.

 

이 연구는 PS 항체 구성체에서 흥분된 PS(포르피린 및 IR700)가 항체 응집을 유발할 수 있음을 보여주었습니다. 

 

PIC가 세포막에서 HIV Env에 결합하면 조사된 PS 항체 구조의 물리적 변화가 막을 손상시키고 내부화 없이 괴사 세포 사멸을 초래할 수 있습니다. 우리는 일중항 산소가 이 반응에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 이 발견은 우리가 PIC를 사용하여 HIV를 파괴할 가능성을 연구하도록 설득했습니다(그래픽 이미지). HIV 변종과 HIV 감염 세포 모두에 대한 표적 광독성은 항레트로바이러스 약물에 내성이 있는 HIV 변종 치료를 포함하여 ART에 대한 가능한 이중 조합입니다. 더 중요한 것은, HIV에 감염된 세포를 죽이고 HIV 감염의 지속적인 저장소를 근절하고 잔류 바이러스 복제로 인해 잠재적으로 HIV를 파괴하는 전문화된 비침습적 IT로서, PIC는 HIV 치료에 중요한 도구가 될 수 있습니다. 

 

이 메커니즘은 HIV 관련 미세염증을 완화하거나 항레트로바이러스제 없이 HIV 완화를 달성할 수 있습니다. 또한, 이 전략의 결과는 잠재적으로 HBV 및 HTLV와 같은 유사한 바이러스 복제 메커니즘을 가진 다른 외피 바이러스에 대한 바이러스 PIT로 해석될 수 있습니다. 만성적이지만 치료할 수 없는 감염을 유발합니다.

클라우디오 수자의 원래 번역 광유도 감광제-항체 접합체는 HIV Env-발현 세포를 죽이고 HIV도 비활성화합니다 16에서 / 08 / 2021

참조

이 기사는 57개의 다른 출판물을 참조합니다.

 

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