As pessoas com HIV freqüentemente apresentam sinais persistentes de comprometimento cognitivo e anormalidades na estrutura cerebral, apesar da terapia antirretroviral supressiva (TARV), mas não parecem ter um declínio acelerado em comparação com pessoas soronegativas à medida que envelhecem, de acordo com pesquisa apresentada na Conferência sobre Retroviroses e Infecções Oportunistas no mês passado em Seattle.
O transtorno neurocognitivo associado ao HIV continua sendo uma comorbidade mal compreendida em pessoas HIV-positivas. Embora a demência franca da AIDS seja, agora, rara entre as pessoas que recebem tratamento antirretroviral eficaz; há problemas cognitivos mais sutis – alguns dos quais só podem ser revelados por testes especializados – permanecem comuns. O declínio cognitivo é uma preocupação à medida que a população de pessoas portadoras de HIV envelhecem; atualmente mais da metade das pessoas que vivem com HIV nos EUA têm mais de 50 anos.
Envelhecimento e Deterioração cognitiva
Hamza Coban da Universidade de San Diego e colegas analisaram a relação entre envelhecimento e desempenho neurocognitivo ao longo do tempo, comparando as mudanças em indivíduos mais velhos e mais jovens que tinham estado em TARV pelo menos 2 anos – tempo em que os problemas relacionados com ativos, não controlados a replicação do HIV deveria ter sido resolvida.
Os pesquisadores analisaram 3313 pessoas no AIDS Clinical Estudos Group (ACTG) num Estudo Longitudinal Linked Randomized (ALLRT) coorte, que inclui participantes de 7 ACTG randomizados em ensaios de TARV primeira linha .
Os participantes foram submetidos a avaliação neurocognitiva anual, utilizando-se testes que mensuravam diferentes aspectos do desempenho cognitivo e da memória. O desempenho geral foi resumido usando os escores Z nos 4 testes (NPZ-4) padronizados contra os resultados normativos da população em geral da mesma idade.
A coorte incluiu 3313 pessoas, a maioria homens, iniciando antirretrovirais pela primeira vez. Um quarto eram de 30 anos ou menos, cerca de um terço cada um estavam entre os grupos de idade de 31-40 e 41-50 anos de idade, 10% pertenciam ao grupo na faixa etária compreendida entre 50-60 anos e 2% tinham mais de 60 anos de vida. Dois terços tinham alguma educação além do ensino do nível médio; 8% foram co-infectados com o vírus da hepatite C (VHC), que também pode afetar a função neurocognitiva.
No momento do primeiro teste neurocognitivo, mais de 90% tinham suprimido a carga viral.
Os testes iniciais mostraram que 42% apresentaram comprometimento no teste de aprendizado verbal de Hopkins e 39% apresentaram comprometimento geral da NPZ-4 (pontuação média -0,23). Na coorte como um todo, o comprometimento neurocognitivo diminuiu ao longo do tempo após o início da TARV, de 23% a definição na primeira avaliação para 13% na última avaliação.
Mas as probabilidades de comprometimento neurocognitivo aumentaram com a idade, em 18% para cada década mais velha em uma análise multivariada. Ter mais de 31 a 40 anos na iniciação do tratamento anti-retroviral e co-infecção com HCV foi significativamente associado a resultados de neurocognição mais pobres, mas não houve ligação significativa com a classe de fármaco anti-retroviral de primeira linha.
Aos 2 anos ou mais após a iniciação à TARV, a idade mais avançada continuava a ser um fator de risco significativo para o comprometimento neurocognitivo e a deficiência relacionada com a idade foi observada apesar da supressão viral e apesar da melhoria no conjunto da coorte.
Eles sugeriram que as causas de deficiência neurocognitiva relacionada à idade podem incluir a TARV agravando as condições comumente relacionadas à idade, bem como o diabetes, hipertensão e perfis lipídicos sanguíneos anormais, e, possivelmente, mais toxicidades do sistema nervoso central em pessoas idosas. Em estudos futuros, eles recomendaram, devem observar os efeitos da inflamação, outras coinfecções, tais como sífilis e citomegalovírus, além de obesidade e fatores de risco cardiovascular.
Mudanças nas pessoas HIV-positivas vs HIV-negativas
O estudo de Coban mostrou que o declínio cognitivo foi associado com o envelhecimento na coorte ALLRT, mas isso normalmente ocorre quando as pessoas envelhecem na população geral. Como a progressão de pessoas com HIV se compara com a de pessoas HIV-negativas? James Cole, do Imperial College de Londres, Rosan van Zoest, do Instituto para a Saúde Global de Amsterdã, e seus colegas tentaram responder a essa pergunta.
Este estudo analisou neuroimagem longitudinal e dados neuropsicológicos de participantes HIV positivos na colaboração COBRA (Comorbidity in Relation to AIDS) e um grupo de Demograficamente semelhantes HIV-negativos, olhando se tratado com sucesso o HIV está associado com mudanças aceleradas relacionadas à idade à estrutura e função do cérebro.
A análise incluiu 134 pessoas HIV-positivas em centros em Amsterdam e Londres que estavam em TARV com RNA de HIV
A ressonância magnética (MRI) e uma avaliação neuropsicológica incluindo testes de linguagem, memória, função executiva, função motora e velocidade de processamento foram realizadas no início e dois anos depois.
As IRM basais mostraram que as pessoas com HIV tinham menos volume de matéria cinzenta cerebral e microestrutura anormal da substância branca em comparação com as pessoas HIV negativas, bem como uma função cognitiva mais fraca.
Mas não houve diferenças notáveis nas mudanças relacionadas à idade nos grupos HIV positivo e HIV-negativo. Ambos os grupos apresentaram declínio nas medidas de neuroimagem. As pessoas HIV-positivas perderam 0,82% de seu volume cerebral por ano, enquanto as pessoas HIV-negativas perderam 0,77%, não uma diferença significativa.
As medidas da função cognitiva não mudaram muito em geral. Uma medida de cognição global (T-score) aumentou um pouco em ambos os grupos, em +0,8 no grupo HIV positivo e +0,5 no grupo HIV-negativo. A atenção foi a única medida para mostrar uma diferença significativa na taxa de mudança entre os dois grupos, aumentando no grupo HIV-positivo e caindo no grupo HIV-negativo para fazer suas pontuações mais semelhantes.
As pessoas HIV-positivas com vírus suprimido na TARV “apresentaram anormalidades nas medidas da estrutura cerebral e da função no início”, mas “não houve diferença na dinâmica dessas medidas ao longo do tempo entre os controles HIV positivo e negativo ao HIV, “Concluíram os pesquisadores. “O desempenho cognitivo não diminuiu ao longo de 2 anos.”
“Embora tenhamos encontrado anteriormente evidências de aumento da idade cerebral nesta coorte de pessoas vivendo com HIV”, eles continuaram, “esta análise não encontrar evidências de envelhecimento cerebral acelerado ao longo do tempo” em pessoas com supressão viral continuada sob TARV.
Mudanças cognitivas nas mulheres
Funções cerebrais e mudanças estruturais em mulheres com HIV podem não ser as mesmas que as observadas em homens HIV positivos, que historicamente tiveram um status socioeconômico mais alto e níveis de educação mais elevados.
Leah Rubin da Universidade de Illinois em Chicago e colegas compararam trajetórias cognitivas de mulheres HIV-positivas com supressão viral em ART, mulheres HIV-positivas com HIV mal controlado e mulheres HIV-negativas no Women’s Interagency HIV Study (WIHS). Eles levantaram a hipótese de que as mulheres com supressão viral sair-se-iam melhor do que as mulheres com vírus mal controlados e, no entanto, pior do que as mulheres não infectadas.
Entre 2009 e 2015, um total de 932 participantes do WIHS foram submetidos a testes neurocognitivo, incluindo medidas de aprendizagem, memória e atenção, no início e depois a cada dois anos.
Destes, 239 eram HIV positivos com supressão viral, 392 eram HIV positivos sem supressão viral, e 301 eram HIV-negativos. Os grupos eram demograficamente semelhantes. A média de idade foi de aproximadamente 45 anos, cerca de dois terços eram negros e metade tinha ensino médio ou menos.
As mulheres viralmente suprimidas relataram o uso contínuo da TARV ao longo de 4 anos com aderência superior a 90%, enquanto no grupo não suprimido 44% usaram-na intermitentemente com 74% de aderência. A carga viral média foi de 48 cópias / ml no grupo suprimido e 360 cópias / ml no grupo não suprimido. A contagem atual de CD4 foi de 657 e 437 células / mm3 nestes 2 grupos, enquanto as contagens de nadir foram de 244 e 170 células / mm3, respectivamente.
Em geral, as mulheres HIV positivas tiveram escores T basais significativamente mais baixos para o desempenho neuropsicológico global, bem como para memória, atenção e aprendizado, em comparação com mulheres HIV-negativas.
Entre as mulheres com HIV, as pessoas com supressão viral apresentaram maiores escores de aprendizagem, memória e habilidade motora do que as mulheres não suprimidas, mas o desempenho global foi essencialmente o mesmo e as mulheres não suprimidas. Realmente fez melhor em um par de medidas, tais como atenção e fluência.
Ter um diagnóstico de AIDS e menores níveis de CD4 foram associados com escores mais baixos em algumas áreas. Gastar mais tempo de seguimento com uma carga viral suprimida foi associado a maiores escores na maioria dos domínios.
Ao longo do tempo, as mulheres em todos os três grupos experimentaram declínios no desempenho global, memória, atenção e aprendizagem. As mulheres com HIV viram uma diminuição na velocidade de processamento enquanto as mulheres HIV-negativas melhoraram – a única área de melhoria observada em qualquer grupo. Não houve um padrão consistente na inclinação dos declínios em diferentes domínios nos grupos.
“Os achados longitudinais confirmam o comprometimento cognitivo persistente apesar da supressão viral continuada”, concluíram os pesquisadores. “Padrões de diferenças de grupo indicam vulnerabilidade persistente em atenção, aprendizado, memória e fluência e maior vulnerabilidade nas habilidades motoras ao longo do tempo, apesar da supressão ideal entre as mulheres HIV-positivas”.
Volume do cérebro e doença do vaso cerebral
As alterações anatômicas no cérebro que podem contribuir para prejudicar a função cognitiva em pessoas com HIV não são bem compreendidas.
Ryan Sanford, do Instituto Neurológico de Montreal, da Universidade McGill, e colaboradores avaliaram longitudinalmente o volume cerebral em 46 pessoas HIV positivas com vírus bem controlados e 31 indivíduos HIV-negativos com correspondência demográfica. Aproximadamente metade eram homens, a idade média era aproximadamente 50 anos, e tiveram 14 anos de instrução na média geral. No grupo HIV positivo as contagens de CD4 corrente e nadir foram 641 e 200 células / mm3, respectivamente.
Os participantes completaram 2 sessões de neuroimagem e testes neuropsicológicos realizados aproximadamente 2 anos de intervalo. A avaliação abrangeu 6 domínios cognitivos com 8 testes padrões. As pontuações Z padronizadas foram calculadas para cada teste, bem como uma pontuação geral neuropsicológica (NPZ-8).
Em ambas as visitas, os participantes soropositivos tiveram desempenho cognitivo significativamente pior do que as pessoas soronegativas, com escores mais baixos para NPZ-8 e a função executiva, atenção, memória de trabalho e componentes de velocidade de processamento.
No entanto, não houve alterações significativas na pontuação NPZ-8 ao longo do tempo em qualquer grupo, nem uma diferença nas taxas de mudança entre os grupos. O grupo HIV-positivo viu uma melhoria maior na memória e uma tendência para um declínio maior na função executiva.
Da mesma forma, a morfometria baseada em tensores revelou redução significativa do volume subcortical no tálamo, caudado, putamen, globus pallidus e meio cerebral em pessoas HIV positivas em ambas as visitas. Mas nenhuma grande mudança no volume cerebral foi observada ao longo do tempo em qualquer região de qualquer grupo, nem diferentes taxas de mudança entre os grupos. A contagem de CD4 do nadir inferior apresentou uma fraca correlação com volumes cerebrais menores.
“Nenhuma evidência de lesão cerebral contínua ou declínio cognitivo geral foi detectada”, concluíram os pesquisadores. “Esses achados apoiam a hipótese de que as diferenças cerebrais cognitivas e estruturais em pacientes HIV-positivos ocorrem mais provávelmente durante o período de infecção não tratada, sugerindo um possível benefício neurocognitivo de iniciação terapêutica combinada precoce”.
Finalmente, Dominique Costagliola da Sorbonne e INSERM em Paris e colegas analisaram a prevalência da doença cerebral em pessoas vivendo com HIV em comparação com pessoas não reagentes ao teste de sorologia para o HIV, pessoas com 50 anos ou mais.
A doença encefálica de pequeno vaso – definida por anormalidades na substância branca, infarto cerebral silencioso (fornecimento de sangue obstruído) ou micro hemorragias – é uma das principais causas de futuros eventos vasculares como AVC, comprometimento cognitivo, fragilidade e baixa sobrevivência. Pesquisadores notaram como fundo.
Esta análise incluiu 456 pessoas HIV-positivas no francês ANRS EP51 MICROBREAK coorte e 154 pessoas HIV-negativas. Cerca de 80% eram homens e a idade mediana era de 56 anos. Os participantes do grupo HIV-positivo estavam em TARV com carga viral suprimida durante pelo menos um ano. As contagens de CD4 mediana e nadir foram 655 e 195 células / mm3; eles não tiveram coinfecção por HCV. A maioria dos fatores de risco cardiovascular foi observada mais freqüentemente entre pessoas com HIV, incluindo hipertensão e níveis anormais de lipídios no sangue, assim como o consumo regular de álcool; Mais de 40% em ambos os grupos era de fumantes.
Neste estudo transversal, cada participante recebeu uma única ressonância magnética, e os resultados foram analisados por 2 neurorradiologistas experientes que estavam sem conhecimento da sorologia deles para HIV.
A doença de pequenos vasos cerebrais foi detectada em 52% dos participantes HIV positivos e 36% dos participantes soronegativos, uma diferença significativa (odds ratio ajustado [OR] 2,3). A CSVD grave foi observada em 19% e 14%, respectivamente (OR ajustado 1,6).
Mas o impacto do HIV diferiu de acordo com a idade. As pessoas soropositivas com idade inferior a 54 anos eram cerca de 5 vezes mais susceptíveis, e as pessoas com idade entre 54 e 60 anos eram quase quatro vezes mais propensas a desenvolver DCVS em comparação com pessoas soronegativas; no entanto, para as pessoas com mais de 60 anos não houve essencialmente diferença (ajustado OR 5,3, 3,7 e 1,2, respectivamente).
Além do HIV, a idade acima de 60, a hipertensão e a contagem de CD4 abaixo de 200 células/mm3 também estavam associadas com maior risco de CSVD, relataram os pesquisadores.
Oito de Março de 2017
Sources
H Coban, K Robertson, K Wu, et al. Impact of advancing age on cognition in HIV+ persons on a first suppressive regimen. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 13-16, 2017. Abstract 343.
JH Cole, MW Caan, J Underwood, R van Zoest, et al. Longitudinal analysis shows no evidence for accelerated brain ageing in treated HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 13-16, 2017. Abstract 32LB.
LH Rubin, G Springer, PM Maki, et al. Cognitive trajectories over 4 years among HIV+ women with optimal viral suppression. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 13-16, 2017. Abstract 350.
R Sanford, LK Fellows, L Collins, et al. Longitudinal assessment of regionally specific brain volumes in treated HIV+ patients. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 13-16, 2017. Abstract 397.
A Moulignier, J Savatovsky, O Godin, D Costagliola, et al. Cerebral small-vessel disease in HIV-infected patients well controlled on cART. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, February 13-16, 2017. Abstract 75.
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