Os dois dias de Simpósio em busca de uma cura para o HIV/AIDS tornaram-se um elemento de fixação antes das conferências e a reunião da semana passada na Conferência da International AIDS Society em Vancouver com destaque a mais variada gama de abordagens experimentais do que nunca na busca de formas de eliminar O HIV infecção do organismo.
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Daniel Kuritzkes da Escola de Medicina de Harvard, em sua palestra inaugural, disse aos delegados que, em certa medida, a proliferação de diferentes abordagens foi devido ao início das desilusões para a cura. Ainda temos somente uma pessoa, Timothy Ray Brown (the Berlin Patient) que foi curado do HIV; seis outros pacientes com câncer no qual o mesmo tipo de terapia de transplante células-tronco tinha sido tentado morreram — um lembrete de que um procedimento tão exigentes, como é um transplante de medula óssea , nunca vai ser uma abordagem que possa ser utilizada de um modo geral.
A principal abordagem para a cura que os investigadores estão trabalhando ainda é a estratégia chamada “chutar e matar”. Este usa estimulantes imunológicos para induzir as células em que o HIV latente se esconde — as chamados células-reservatório — a saírem de seus esconderijos. A esperança é, então, que sua ativação por si só, leve o HIV à sua morte por exaustão, através da resposta imune natural; se não for, o objetivo é para tornar estas células alvo de drogas que as matem. Sem eliminar esse reservatório, uma pequena minoria de células capazes de cuspir para fora novas cópias do HIV permanecerão no corpo e as experiências têm demonstrado que o HIV pode reaparecer mesmo quando não detectável com a carga viral nos mais sensíveis testes, como no caso do bebe de Mississippi.
Uma vez que a estratégia chutar e matar ganhou grande importância, também houve decepções: o delineamento experimental dos agentes utilizados para reverter a chamado “latência” viral certamente estimulou produção vírus pelas células — mas sem que daí resulte em qualquer diminuição do tamanho do reservatório viral. Isto parece ser devido a droga escolhida — como inibidores HDAC panobinostat ou romidepsin – existem outros imprevistos e efeitos imunológicos, inclusive suprimindo muito a atividade células CD8 que podem ser fundamentais para “matar”, algo que faz parte do processo.
No entanto, disse Kuritzkes, para o momento a “inversão da latência é condição necessária, se não condição suficiente para a redução do reservatório de células infectadas pelo HIV.” Disse Kuritzkes ao AIDSMAP: “a maioria das intervenções que são susceptíveis de eliminar células infectadas requerem que o vírus seja visível para o sistema imunológico. A ideia alternativa, que suprime de forma permanente produção viral em células-reservatório” –– — como no estudo publicado na última semana sobre o inibidor da of a Tat “no momento que parecem envolver uma pílula supressora da latência todos os dias em vez de terapia antiretroviral. Isso não é, realmente, uma cura.”
Controladores Post-Treatment
Outra pesquisa de cura tem envolvido investigar respostas imunes tanto nos controladores de elite espontâneos do HIV — que mantém baixas cargas virais e altas contagens de CD4 quando se forma o início de sua infecção — e os chamados ” controladores pós-tratamento”, como os membros do Coorte de Viscont, que iniciam a terapia do HIV precocemente mas depois gerenciam o controle viral por longos períodos sem tratamento. Estes casos são fascinantes para os pesquisadores, eles imitam a “cura funcional” do HIV, que é um dos objetivos de pesquisa para a cura. Um simpósio sobre cura ouviu falar em outro caso, desta vez de uma jovem mulher agora com 18 anos que tem mantido a carga viral sob controle pelos últimos doze anos.
Por definição, no entanto, a maioria das pessoas com HIV não podem tornar-se controladores pós-tratamento uma vez que, em geral, os controladores são pessoas que iniciam o tratamento muito cedo, e, mesmo assim, provavelmente, terão que desenvolver uma resposta imune específica para o HIV algo possivelmente mais fácil de se induzir com a vacina preventiva do que com tratamentos pós-infecção.
Evitar latência
Por estas razões, enquanto o simpósio incluiu apresentações sobre romidepsin e outras drogas destinadas a reverter a latência como ingenol — um parente do reversor latência prostratin — houve mais emoção sobre as drogas que tinha o objetivo de evitar que as células se tornem quiescentes (dormentes) e nunca entrem na fase de latência.
O que implica inibir a atividade dos promotores de latência, tais como a proteína celular PD-1, que corta as células T ativadas, tornando-as invisíveis ao sistema imunológico. PD-1 não é a única promotora latência, e Colleen McGary da Universidade de Emory propôs utilizar drogas que bloqueiam as PD-1 e outro promotor de latência chamado CTLA-4 (CD152) para evitar a latência, uma vez que células que expressam ambos os receptores são muito mais eficientes no sentido de incorporar o RNA do HIV em relação aqueles que expressam um ou nenhum dos receptores. Um bloqueador da CTLA-4, ipilimumab, já está a ser utilizado para o melanoma. No entanto, o PD-1, em particular, é uma proteína onipresente no sistema imune e drogas que bloqueiam a sua atividade tem-se revelado bastante tóxicas quando usadas na pesquisa sobre o câncer.
- Outra meta é uma proteína celular chamada SAMHDI, que já é alvo de uma droga anti leucemia chamada dasatinibe. Jose Alaci do Instituto de Salud Carlos III de Espanha disse ao congresso que SAMDHI reduz a divisão celular e, em células-T, reduz a capacidade das mesmas em produzir novos vírus; no entanto, ele geralmente funciona apenas durante uma pequena parte do ciclo imunológico e, em seguida, é ciclo fosforilada, ou se torna inerte.[Nota do tradutor: Pesquisei pelo verbete fosforilada e encontrei a seguinte definição: Fosforilar é adicionar um grupo de fosfato a uma proteína resultando em um importante mecanismo regulatório, ativando ou desativando uma função biológica] Dasatinibe interrompe esta fosforilação e mantém a atividade de SAMHDI, o que significa que ele impede que a transcrição viral aconteça dentro da célula, o que sugere que ele pode agir como um inibidores da transcriptase reversa, mas este age sobre a resposta celular contra o HIV.
Colhendo células infectadas com anticorpos …
Bem como impedir que as células entrem latência, temos também a necessidade de uma melhor forma para que o sistema imunológico reconheça e mate as células-reservatório das pessoas infectadas com o HIV que são forçadas para fora do esconderijo. Apenas uma pequena minoria de células-reservatório nunca acordam e começam a produzir toda a replicação de vírus capazes de que são chamados de “eventos de reativação”. Um poster no simpósio de pesquisadores da cura na Universidade de Nova Gales do Sul estima-se que há em média um “evento de reativação ” nas células reservatório de HIV infectadas a cada 5 a 8 dias, embora sob terapia anti-retroviral eficaz estas nunca se tornem um eventos geradores de “infecção verdadeira” que resulte em “viremia detectável”. Cada evento de reativação é literalmente iniciado e terminado por uma única célula, os pesquisadores disseram ao AIDSMAP que o período de tempo médio que um reservatório CELULAR individual permanece quiescente antes que ele tenha 50% de chance de reativação é de aproximadamente 17.000 anos.
Marcus Altfeld da Escola de Medicina de Harvard fez uma interessante apresentação na qual ele descreveu as diferentes fases de reprodução do HIV, que recém-estimularam células-reservatório. Como se referiu, ativação de pleno direito é bastante rara. As células podem, na verdade, estar enviando partículas virais orientadas a imunização passiva com o uso de anticorpos monoclonais, e John Mascola do Instituto Nacional de Saúde dos EUA disse que os anticorpos que tratam câncer de pele já tinham sido elaborados de forma a ter uma meia-vida no sangue por mais de mais de 6 meses.
Isso não seria uma cura contra o vírus HIV, é claro. Para manter os níveis de anticorpos no sangue que necessários para que uma vacina terapêutica estimule a produção de anticorpos neutralizantes, e o problema com os anticorpos para o HIV é que eles sempre foram específicos para apenas uma única cepa do vírus. Mascola disse que a maioria dos anticorpos amplamente neutralizantes foram agora capazes de destruir 90% das cepas virais ou marcar as células para a destruição do que realizá-lo. Ao mesmo tempo em que 10% das cepas que escapassem seriam suficientes para “reverter a cura”, ele descreveu o desenvolvimento dos novos anticorpos “bispecific” [nota do tradutor: o mais próximo que pude chegar com este termo foi “bi-específicos e não encontrei a palavra fora do contexto científico e, para ser mais objetivo, só a encontrei dentro dos sites que fazem referência a este texto. Fica como bi específico até eu poder encontrar algo que possa substituí-lo; entretanto, a continuidade do texto parece legitimar a expressão] que podem combinar 2, cada um com 90% capacidade neutralização, em uma uma molécula, ou pode combinar um neutralizante viral com um anticorpo neutralizador que atraia células CD8 para vir e atacar a célula infectada, destruindo-a e, com ela, o vírus.
…E com células CD8 …
A maior parte das células-reservatório produzem proteínas virais ou sequências de RNA viral sem nunca gerarem a montagem completa do vírus. Eles, no entanto exibem “epítopos” ou pequenos excertos de proteínas virais em sua superfície que agem como os alertas de socorro para atrair as células CD8 que destroem as células infectadas. Mais uma vez, o problema com respostas de células CD8 pelo HIV, como a resposta de anticorpos, é que o vírus pode sofrer mutações a fugir-lhe à ação. Mas vacinas terapêuticas de amplo espectro altamente repressivas após TARV (Terapia Antirretroviral) tem conduzido a carga viral para baixo, tanto quanto possível, e é de se esperar, e prepararam-se para detectar eventos de reativação celular tão eficientes que eles seriam capturados antes o HIV pudesse ter uma chance de escapar da vigilância imunológica.
Sarah Fidler do consórcio de investigação de cura do REINO UNIDO CHERUB descreveu um estudo em que duas outras vacinas indutoras do CD8 são dadas na 24ª e 32ª semanas após o início da TARV. Uma outra vacina que poderia ser útil neste contexto é a vacina baseada no cítomegalovírus, CMV, que causou uma grande agitação no último ano com a sua aparente capacidade de trazer uma cura funcional ou mesmo cura completa em macacos.Testes de Fase 1 estão em andamento em seres humanos.
Outra forma de evitar que o vírus escapar da vigilância imunológica é a de provocar uma reação imunológica para as partes do vírus que são altamente “conservadas” — as peças que o vírus não pode sofrer mutações sem que o vírus se mutile. No HIV essas áreas geralmente são mantidas escondidos bem “fora do campo de visão” do sistema imune. Quando O HIV se liga a molécula CD4 nas células, no entanto, a proteína gp160 que faz o trabalho de fixação ao CD4 tem de mudar de forma para expor uma parte altamente conservada da proteína de fusão gp41 por um tempo muito curto. Os anticorpos amplamente neutralizantes, “as pontas” podem chegar e anexar-se a esta área preservada; nos primeiros dias da AIDS, proteínas solúveis do CD4 foram utilizadas, experimentalmente, em uma tentativa de forçar essa mudança conformacional de gp160. Andres Finzi da McGill University descreveu uma nova pequena molécula CD4 análoga chamada JP-III-48 que, ao contrário dos CD4 solúveis, poderia ser uma pílula oral. Com o congestionamento seria aberta a molécula gp160 e expor-se-iam os trechos conservados para as células CD8 patrulhar e, assim, a diminuir o tamanho do reservatório.
…E com células “Natural Killers”
Um dos mais difíceis desafios da pesquisa de cura é encontrar formas de dirigir a atenção do sistema imunológico para células rapidamente, desde a fase inicial de um evento de reativação. Neste momento eles estão começando a transcrever DNA pro-viral integrado em pedaços de RNA que são cortadas ou emendados. Estas partículas de RNA emendadas servirão, então, como os modelos de componentes virais individuais. As pessoas com as células que contêm grandes quantidades de RNA do HIV não divididos são menos susceptíveis de sofrer eventos de reativação do que pessoas cujas células contêm partes emendadas DNA. Como a proteína Tat é absolutamente essencial no processo que as emendas DNA do o HIV que o anúncio feito na semana passada de uma pequena molécula inibidora da proteína Tat foi particularmente interessante.
No entanto, este não é a única proteína do vírus HIV que poderia ser destinado a evitar que células-reservatório ultrapassem esta fase. As células começam a produzir RNA exibem “proteínas de estresse” em sua superfície, o que, embora não seja claramente externo e, por conseguinte, atrai uma resposta imune celular, atrai, também, a atenção do sistema imunológico inato — o evolutivamente mais antigo, menos seletivo, mas com uma resposta imunológica mais forte e mais rápida.
Estas proteínas de estresse se ligam a um receptor celular chamado NKG2D, que é apresentado por células natural killer, as tropas de choque do sistema imune inato. O HIV, porém, possui uma proteína chamada nef, cujo uma de suas atribuições é reprimir a expressão de proteínas de estresse que atraem as células natural killer. Uma pequena molécula inibidora da Nef, ou uma vacina anti-NEF, pode bloquear a atividade do nef, aumentando a expressão de proteínas de estresse celular, e gerar uma resposta imune inata capaz de atacar as células do reservatório em fase muito precoce da atividade.
Procura-se fazer as células imunes ao HIV
Por fim, há a opção de usar terapia genética para tentar repovoar o sistema imunológico com células em que falta(m) o HIV o(s) receptore(s) necessário(s) para a replicação –em particular o receptor CCR5 utilizado pela maioria dos vírus transmitidos. Esta foi a base da cura de Timothy Brown’s: seu novo conjunto de células da medula óssea veio de um doador ao qual lhe faltava, naturalmente, o receptor CCR5. Note-se, outra vez, que foram feitas seis tentativas de repetir o processo e todas levaram a óbito.
As abordagens usando as células CD4 do próprio indivíduo que têm os genes seu receptor CCR5 retirados e são, em seguida, reinfundidas no paciente, sem passar pela etapa drástica de apagar todo o seu sistema imunológico em primeiro lugar e foram entre os primeiros experimentos de cura realizados em seres humanos. Matt Sharp, foi um dos primeiros voluntários deste estudo sobre a cura e este [estudo] foi descrito como o com os benefícios mais duradouros — poucos efeitos colaterais, e um longo impulso no desenvolvimento de células CD4.
Um dos problemas com a exclusão do receptor CCR5 em células imunes é que o HIV pode usar outro receptor CXCR4, e de fato os vírus que usam os receptores CXCR4- tem aparecido em pelo menos uma das experiências falidas que tentou reproduzir a cura de Tim Brown, o paciente de Berlim. Infelizmente, ao mesmo tempo em que as pessoas sem o CCR5 podem permanecer em boas condições de saúde, CXCR4 é uma parte muito mais essencial do sistema imune, e bloqueadores CXCR4 utilizados como tratamentos contra HIV falharam devido à toxicidade inaceitável.
No entanto, uma equipe da Universidade da Pensilvânia conseguiu com engenharia celular em células CD4 que passaram a carregar em sua superfície um “peptídeo fundido”, que é como um colar, uma combinação de parte do proteína de fusão gp41 do HIV com os receptores CXCR4 ou receptores CCR5 . Células que expressam este peptídeo fundido são como se lhes faltassem os receptores CCR5 e/ou receptores CXCR4 e, portanto, resistentes à infecção pelo HIV.
Mantendo-se a cura do HIV como uma prioridade
Esta é apenas uma pequena amostra das inúmeras estratégias de cura as e metas de droga exploradas durante a 2º dia do Workshop de cura. Há outras duas vacinas terapêuticas sendo experimentadas em macacos, e ambas são promissoras no campo de respostas imunológicas. Há, também, muitas experiências em micróbios na indução celular tratando da vulnerabilidade celular à infecção e estudos sobre a latência. Várias outras metas sobre drogas e vacinas promissoras foram descritas.
O que estava faltando neste ano seria um único avanço significativo ou uma orientação da investigação pela cura: A pesquisa da cura encontra-se na fase de levar a fatos muito promissores, mas carece de um forte sinal que indique que de uma variedade de estratégias, houvesse uma no encalço da cura. Com toda a probabilidade, como Marcus Altfeld recordou no início do simpósio, temos uma combinação de abordagens. Sharp disse ao congresso que agora não era “o tempo para apressar uma decisão sobre qualquer abordagem individual de cura.”
Ele acrescentou que era essencial incluir a pesquisa para a cura em qualquer discussão do termo AIDS. Ele estava preocupado, e ele o disse, que as conversas recentes sobre acesso ao tratamento, o tratamento como a prevenção e profilaxia pré-exposição (PrEP), e a não menção de objetivos como o 90-90-90.
Curar o HIV é o que ele não quer ver sair da agenda, ou ir para fora da lista de prioridades dos financiadores. Enquanto a redução da incidência do HIV em locais tão diversos como San Francisco e o Botsuana são bem-vindas, Sharp adiciona: apenas cura, bem como tratamento e prevenção do HIV é o que realmente pode trazer um fim à epidemia.
“Como podemos terminar a epidemia de AIDS, sem cura?” Ele perguntou.
Escrito por Gus Cairns numa ação conjunta do AIDSMAP e o HIV & Hepatites.Com foi publicado em Publicado na sexta-feira, dia 31 julho de 2015
Traduzido do original em inglês: IAS 2015: Targets Proliferate in HIV Cure Research Por Cláudio Souza e Revisado por Mara Macedo em 05 de agosto de 2015
Reference
2015 Towards and HIV Cure Symposium. Vancouver, July 18-19, 2015.
Presentations are available at www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium. The symposium program is available atwww.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf
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