Cele două zile ale simpozionului în căutarea unui remediu pentru HIV / SIDA  au devenit un punct de întâlnire înainte de conferințe și de reuniunea de săptămâna trecută la Conferința Internațională a Societății SIDA de la Vancouver, evidențiind cea mai largă gamă de abordări experimentale de până acum în găsirea de modalități de eliminare a infecției cu HIV din organism.

[Produs în colaborare cu Aidsmap.com]

 

Daniel Kuritzkes Harvard Medical School, în prelegerea sa inaugurală, le-a spus delegaților că, într-o oarecare măsură, proliferarea diferitelor abordări s-a datorat începutului deziluziilor pentru vindecare. Mai avem o singură persoană, Timothy Ray Brown (Pacientul din Berlin) cine a fost vindecat de HIV; alți șase pacienți cu cancer la care s-a încercat același tip de terapie cu transplant de celule stem au murit - o reamintire că o astfel de procedură solicitantă, cum ar fi un transplant de măduvă osoasă, nu va fi niciodată o abordare care poate fi utilizată într-un singur mod general.

Principala abordare a vindecării la care lucrează anchetatorii este în continuare strategia „lovit și ucide”. Folosește stimulente imune pentru a induce celulele în care se ascunde HIV latent - așa-numitele celule rezervor - să iasă din ascunzătorile lor. Speranța, deci, este că activarea sa singură va duce HIV la moartea sa prin epuizare, prin răspunsul imunitar natural; dacă nu, scopul este de a face din aceste celule ținta drogurilor care le ucid. Fără eliminarea acestui rezervor, o mică minoritate de celule capabile să scuipe noi copii ale HIV vor rămâne în organism și experimentele au arătat că HIV poate reapărea chiar și atunci când nu este detectabil cu încărcătură virală în cele mai sensibile teste, ca în cazul băuturi din Mississippi.

Deoarece strategia de lovitură și ucidere a câștigat o mare importanță, au existat și dezamăgiri: designul experimental al agenților folosiți pentru a inversa așa-numita „latență” virală a stimulat cu siguranță producția de virus de către celule - dar fără a rezulta nicio scădere a dimensiunii rezervorului viral. . Acest lucru pare a se datora medicamentului ales - ca inhibitori HDAC panobinostat sau romidepsină - există alte evenimente neprevăzute și efecte imunologice, inclusiv suprimarea activității celulelor CD8 care pot fi fundamentale pentru a „ucide”, lucru care face parte din proces.

Cu toate acestea, a spus Kuritzkes, deocamdată Inversiunea latentei este o conditie necesara, daca nu o conditie suficienta pentru reducerea rezervorului de celule infectate cu HIV. Kuritzkes a declarat pentru AIDSMAP: „Majoritatea intervențiilor care pot ucide celulele infectate necesită ca virusul să fie vizibil pentru sistemul imunitar. Ideea alternativă, care suprimă permanent producția virală în celulele rezervorului ”-- - ca și în studiul publicat săptămâna trecută asupra inhibitorului unui Tat  în acest moment par să implice o pastilă care suprimă latența în fiecare zi în loc de terapie antiretrovirală. Acesta nu este chiar un leac. ”

Controlere post-tratament

O altă cercetare a vindecării a implicat investigarea răspunsurilor imune atât la controlorii spontani de elită HIV - care mențin sarcini virale scăzute, cât și la un număr ridicat de CD4 când începe infecția lor - și așa-numiții „controlori post-tratament”, cum ar fi de Cohorta Viscont, care încep terapia cu HIV devreme, dar apoi controlează controlul viral pentru perioade lungi fără tratament. Aceste cazuri sunt fascinante pentru cercetători, imită „vindecarea funcțională” a HIV, care este unul dintre obiectivele de cercetare pentru vindecare. Un simpozion de vindecare a auzit de un alt caz, de data aceasta al unei tinere care are acum 18 ani și care are a ținut sarcina virală sub control în ultimii doisprezece ani.

Prin definiție, totuși, majoritatea persoanelor cu HIV nu pot deveni controlori post-tratament, deoarece, în general, controlorii sunt persoane care încep tratamentul foarte devreme și chiar și atunci vor trebui să dezvolte un răspuns imun specific la HIV ceva posibil mai ușor de indus cu vaccinul preventiv decât cu tratamentele postinfecție.

Evitați latența

Din aceste motive, în timp ce simpozionul a inclus prezentări despre romidepsină și alte medicamente care vizează inversarea latenței, cum ar fi ingenolul - o rudă a inversorului de latență al prostratinei - a existat mai multă emoție cu privire la medicamentele care au fost destinate să prevină celulele să devină în repaus (inactiv) și nu intrați niciodată în faza de latență.

Ceea ce implică inhibarea activității promotorilor de latență, cum ar fi proteina celulară PD-1, care taie celulele T activate, făcându-le invizibile pentru sistemul imunitar. PD-1 nu este singurul promotor de latență, iar Colleen McGary de la Universitatea Emory a propus utilizarea medicamentelor care blochează PD-1 și un alt promotor de latență numit CTLA-4 (CD152) pentru a preveni latența, deoarece celulele care exprimă atât destinatarii sunt mult mai eficienți la încorporarea ARN-ului HIV decât cei care exprimă unul sau niciunul dintre receptori. Un blocant CTLA-4, ipilimumab, este deja utilizat pentru melanom. Cu toate acestea, PD-1, în special, este o proteină omniprezentă în sistemul imunitar și medicamentele care îi blochează activitatea s-au dovedit a fi destul de toxice atunci când sunt utilizate în cercetarea cancerului.

  1. Un alt obiectiv este o proteină celulară numită SAMHDI, care este deja ținta unui medicament anti-leucemie numit dasatinib. Jose Alaci de la Institutul Salud Carlos III din Spania a declarat congresului că SAMDHI reduce diviziunea celulară și, în celulele T, reduce capacitatea lor de a produce noi viruși; cu toate acestea, de obicei funcționează numai în timpul unei mici părți a ciclului imunitar și apoi este fosforilat sau devine inert.[Notă traducătorului: am căutat intrarea fosforilată și am găsit următoarea definiție: Fosforil este de a adăuga o grupă fosfat la o proteină, rezultând un important mecanism de reglare, care permite sau dezactivează o funcție biologică] Dasatinibul întrerupe această fosforilare și menține activitatea SAMHDI, ceea ce înseamnă că împiedică transcrierea virală să se întâmple în interiorul celulei, sugerând că poate acționa ca un inhibitor al transcriptazei inverse, dar acționează asupra răspunsului celular împotriva HIV .

Recoltarea celulelor infectate cu anticorpi ...

Pe lângă prevenirea intrării celulelor în latență, avem nevoie și de o modalitate mai bună pentru ca sistemul imunitar să recunoască și să omoare celulele rezervoare ale persoanelor infectate cu HIV care sunt forțate să se ascundă. Doar o mică minoritate de celule din rezervor nu se trezesc niciodată și încep să producă toată replicarea virușilor capabili de ceea ce se numesc „evenimente de reactivare”. Un poster la simpozionul privind cercetătorii vindecători de la Universitatea din New South Wales se estimează că are un „eveniment de reactivare” mediu în celulele rezervoare infectate cu HIV la fiecare 5 până la 8 zile, deși sub terapie antiretrovirală eficientă nu au niciodată devine un eveniment care generează „infecție adevărată” care are ca rezultat „viremie detectabilă”. Fiecare eveniment de reactivare este inițiat și terminat literal de o singură celulă, cercetătorii au declarat pentru AIDSMAP că perioada medie de timp în care un rezervor CELULAR individual rămâne în repaus înainte de a avea o șansă de 50% de reactivare este de aproximativ 17.000 de ani.

Marcus Altfeld de la Harvard Medical School a susținut o prezentare interesantă în care a descris diferitele etape ale reproducerii HIV, care au stimulat recent celulele din rezervor. După cum sa menționat, activarea deplină este destul de rară. Este posibil ca celulele să trimită particule virale orientate spre imunizarea pasivă folosind anticorpi monoclonali, iar John Mascola de la Institutul Național de Sănătate al SUA a spus că anticorpii care tratează cancerul de piele au fost deja proiectați pentru a avea un timp de înjumătățire sanguină mai mult de mai mult de 6 luni.

Desigur, nu ar fi un remediu pentru virusul HIV. Pentru a menține nivelurile de anticorpi din sânge care sunt necesare pentru un vaccin terapeutic pentru a stimula producerea de anticorpi neutralizanți, iar problema cu anticorpii împotriva HIV este că aceștia au fost întotdeauna specifici unei singure tulpini de virus. Mascola a spus că majoritatea anticorpilor în mare măsură neutralizanți au putut acum să distrugă 90% din tulpinile virale sau să marcheze celulele pentru distrugere decât să facă acest lucru. În timp ce 10% din tulpinile care au scăpat ar fi suficiente pentru a "inversa cura", el a descris dezvoltarea noilor anticorpi "bispecifici" [nota traducătorului: cel mai aproape am putut veni cu acest termen a fost „bi-specific și nu am găsit cuvântul în afara contextului științific și, pentru a fi mai obiectiv, l-am găsit doar în site-urile care fac referire la acest text. Rămâne la fel de specifică până când pot găsi ceva care să îl înlocuiască; totuși, continuitatea textului pare să legitimeze expresia] care poate combina 2, fiecare cu o capacitate de neutralizare de 90%, într-o singură moleculă, sau poate combina un neutralizator viral cu un anticorp neutralizant care atrage celulele CD8 să vină și să atace celula infectată, distrugând-o și, odată cu aceasta, virusul .

... Și cu celule CD8 ...

Majoritatea celulelor din rezervor produc proteine ​​virale sau secvențe de ARN viral fără a genera vreodată ansamblul complet al virusului. Cu toate acestea, ei prezintă „epitopi” sau extracte mici de proteine ​​virale pe suprafața lor care acționează ca alerte de primejdie pentru a atrage celule CD8 care distrug celulele infectate. Din nou, problema cu răspunsurile celulelor CD8 HIV, cum ar fi răspunsul anticorpilor, este că virusul poate muta și eluda acțiunea. Dar vaccinurile terapeutice cu spectru larg foarte represive după ART (Terapia Antiretrovirală) au dus la scăderea încărcăturii virale cât mai mult posibil și este de așteptat și pregătite să detecteze evenimentele de reactivare a celulelor atât de eficiente încât să fie capturate înainte de HIV ar putea avea șansa să scape de supravegherea imunitară.

Sarah Fidler de la consorțiul de cercetare în domeniul vindecării din Marea Britanie CHERUB a descris un studiu în care alte două vaccinuri care induc CD8 sunt administrate în a 24-a și a 32-a săptămână de la începerea ART. Un alt vaccin care ar putea fi util în acest context este vaccinul pe bază de citomegalovirus, CMV, care a provocat destulă agitație în ultimul an cu capacitatea sa aparentă de a produce o vindecare funcțională sau chiar o vindecare completă la maimuțe.Testele de fază 1 sunt în curs de desfășurare la oameni.

O altă modalitate de a preveni scăparea virusului de supravegherea imunologică este de a provoca o reacție imună la acele părți ale virusului care sunt foarte „conservate” - părțile pe care virusul nu le poate muta fără ca virusul să fie mutilat. În HIV, aceste zone sunt, de obicei, bine ascunse „în afara vederii” sistemului imunitar. Cu toate acestea, atunci când HIV se leagă de molecula CD4 din celule, proteina gp160 care se ocupă de legarea la CD4 trebuie să-și schimbe forma pentru a expune o parte foarte conservată a proteinei de fuziune gp41 pentru un timp foarte scurt. Anticorpii care neutralizează în general, „vârfurile” pot ajunge și se pot atașa la această zonă conservată; în primele zile ale SIDA, proteinele CD4 solubile au fost utilizate, experimental, în încercarea de a forța această schimbare conformațională în gp160. Andres Finzi de la Universitatea McGill a descris o nouă moleculă analogică CD4 mică numită JP-III-48 care, spre deosebire de CD4 solubil, ar putea fi o pastilă orală. Odată cu congestia, molecula gp160 ar fi deschisă și întinderile conservate ar fi expuse pentru ca celulele CD8 să patruleze și, astfel, să reducă dimensiunea rezervorului.

Celulele ucigașe sunt celule albe ale sistemului imunitar care au funcția de exterminare a celulelor bolnave, cum ar fi celulele canceroase, de exemplu, sau de a le marca pentru a fi exterminate de alți antigeni. Ele sunt, de asemenea, cunoscute sub numele de celule T-Killers.

… Și cu celule „Natural Killers”

Una dintre cele mai dificile provocări ale cercetării vindecării este de a găsi modalități de a direcționa atenția sistemului imunitar către celule rapid, încă din etapa inițială a unui eveniment de reactivare. În acest moment, ei încep să transcrie ADN-ul pro-viral integrat în bucăți de ARN care sunt tăiate sau îmbinate. Aceste particule de ARN îmbinate vor servi apoi ca modele pentru componente virale individuale. Persoanele cu celule care conțin cantități mari de ARN HIV nedivizat sunt mai puțin susceptibile de a experimenta evenimente de reactivare decât persoanele ale căror celule conțin părți de ADN îmbinate. Deoarece proteina Tat este absolut esențială în procesul de îmbinare a ADN-ului HIV, anunțul de săptămâna trecută a unei molecule mici care inhibă proteina Tat a fost deosebit de interesant.

Cu toate acestea, aceasta nu este singura proteină a virusului HIV care ar putea fi concepută pentru a preveni celulele din rezervor să treacă dincolo de acest stadiu. Celulele încep să producă ARN și prezintă „proteine ​​de stres” pe suprafața lor, care, deși nu este clar externă și, prin urmare, atrage un răspuns imun celular, atrage, de asemenea, atenția sistemului imunitar înnăscut - cel mai vechi din punct de vedere evolutiv , mai puțin selectivă, dar cu un răspuns imun mai puternic și mai rapid.

Aceste proteine ​​de stres se leagă de un receptor celular numit NKG2D, care este prezentat de celulele ucigașe naturale, trupele de șoc ale sistemului imunitar înnăscut. Cu toate acestea, HIV are o proteină numită nef, a cărei sarcină este de a suprima expresia proteinelor de stres care atrag celulele naturale ucigașe. O mică moleculă inhibitoare a Nef sau un vaccin anti-NEF poate bloca activitatea neph-ului, crescând expresia proteinelor de stres celular și generând un răspuns imun înnăscut capabil să atace celulele din rezervor într-un stadiu foarte timpuriu de activitate.

Încercăm să facem celulele imune la HIV

În cele din urmă, există opțiunea de a utiliza terapia genică pentru a încerca repopularea sistemului imunitar cu celule în care HIV (lor) nu au receptorul (receptorii) necesar (e) pentru replicare - în special receptorul CCR5 utilizat de majoritatea virusuri transmise. Aceasta a fost baza tratamentului lui Timothy Brown: noul său set de celule ale măduvei osoase provenea de la un donator căruia, desigur, îi lipsea receptorul CCR5. Rețineți, din nou, că au fost făcute șase încercări de a repeta procesul și toate au dus la moarte.

Abordările care utilizează celulele CD4 individuale ale căror gene de receptor CCR5 sunt eliminate și sunt apoi reinfuzate în pacient, fără a trece prin etapa drastică de ștergere a întregului sistem imunitar în primul rând și au fost printre primele experimente de vindecare efectuate pe oameni. Matt Sharp, a fost unul dintre primii voluntari din acest studiu despre vindecare și acest [studiu] a fost descris ca fiind cel cu cele mai durabile beneficii - câteva efecte secundare și o lungă călătorie în dezvoltarea celulelor CD4.

Una dintre problemele cu excluderea receptorului CCR5 în celulele imune este că HIV poate utiliza un alt receptor CXCR4 și, de fapt, virușii care utilizează receptori CXCR4 au apărut în cel puțin unul dintre experimentele eșuate care au încercat să reproducă cura lui Tim Brown. , pacientul din Berlin. Din păcate, în timp ce persoanele fără CCR5 pot rămâne în stare bună de sănătate, CXCR4 este o parte mult mai esențială a sistemului imunitar, iar blocantele CXCR4 utilizate ca tratamente pentru HIV au eșuat din cauza toxicității inacceptabile.

Cu toate acestea, o echipă de la Universitatea din Pennsylvania are celule CD4 proiectate cu celule care au început să poarte o „peptidă topită” pe suprafața lor, care este ca un colier, o combinație a unei părți a proteinei de fuziune gp41 HIV cu receptorii CXCR4. sau receptoare CCR5. Celulele care exprimă această peptidă condensată sunt de parcă nu ar avea receptori CCR5 și / sau receptori CXCR4 și, prin urmare, sunt rezistente la infecția cu HIV.

Menținerea vindecării HIV este o prioritate

Acesta este doar un mic eșantion al numeroaselor strategii de vindecare și obiective de droguri explorate în a doua zi a atelierului de vindecare. Există alte două vaccinuri terapeutice care sunt încercate pe maimuțe și ambele sunt promițătoare în domeniul răspunsurilor imune. Există, de asemenea, multe experimente privind microbii în inducția celulară care se ocupă de vulnerabilitatea celulară la infecție și studii privind latența. Au fost descrise mai multe alte ținte promițătoare pentru medicamente și vaccinuri.

Ceea ce lipsea anul acesta ar fi o singură descoperire semnificativă sau o orientare spre cercetare pentru vindecare: Cercetările privind vindecarea se află în stadiul de a conduce la fapte foarte promițătoare, dar nu are un semnal puternic care să indice că o varietate de strategii, era unul care urmărea vindecarea. După toate probabilitățile, așa cum și-a amintit Marcus Altfeld la începutul simpozionului, avem o combinație de abordări. Sharp a declarat Congresului că acum nu era „momentul să grăbim o decizie cu privire la orice abordare individuală a vindecării”.

El a adăugat că este esențial să se includă cercetarea pentru o vindecare în orice discuție despre termenul SIDA. El a fost îngrijorat și a spus că conversațiile recente despre accesul la tratament, tratament precum profilaxia de prevenire și pre-expunere (PrEP) și fără a menționa de goluri precum 90-90-90.

Vindecarea HIV este ceea ce el nu vrea să vadă pe ordinea de zi sau pe lista de priorități a finanțatorilor. În timp ce reducerea incidenței HIV în locuri atât de diverse precum San Francisco și Botswana este binevenită, Sharp adaugă: numai vindecarea, precum și tratamentul și prevenirea HIV sunt ceea ce poate pune cu adevărat sfârșitul epidemiei.

"Cum putem pune capăt epidemiei de SIDA fără un remediu?" El a intrebat.

Scris de Gus Cairns într-o acțiune comună între AIDSMAP și HIV & Hepatites.Com a fost publicat în Publicat vineri, 31 iulie 2015

Tradus din original în engleză: IAS 2015: Țintele se proliferează în cercetarea vindecării HIV De Claudio Souza și Revizuit de Mara Macedo pe 05 august 2015

Referinţă

2015 Către și simpozion pentru vindecarea HIV. Vancouver, 18-19 iulie 2015.

Prezentările sunt disponibile la adresa www.iasociety.org/What-we-do/Towards-an-HIV-Cure/Events/2015-Symposium. Programul simpozionului este disponibil la adresawww.iasociety.org/Web/WebContent/File/HIV_Cure_Symposium_Programme_2015.pdf