Estudos avançam na compreensão sobre os anticorpos amplamente neutralizantes

Três estudos recentes financiados pelos institutos nacionais da saúde, acabam de lançar mais alguma luz sobre anticorpos amplamente neutralizantes, que podem desempenhar um papel no desenvolvimento de uma eficaz vacina contra o HIV. Os estudos demonstraram técnicas para estimular células imunes para produzir os anticorpos que poderiam parar O HIV de infectar células humanas em laboratório, ou tinha o potencial para evoluir para esses anticorpos, de acordo com o Instituto Nacional de Alergia e doenças infecciosas Comunicado de imprensa.

No primeiro estudo, Publicado em 18 de Junho edição antecipada de Ciência, José Jardine, William Schief, and David Nemazee do Scripps Research Institute e seus colegas criaram uma proteína imunógena projetada que estimula as células B-CRP01 a produzirem anticorpos precursores em camundongos.

No segundo estudo, Também publicado na Science , Rogier Sanders e John Moore do Weill Medical College e colegas mostraram que a glicoproteína recombinante do envelope “trímero” complexo do HIV podem estimular produção de anticorpos neutralizantes “camxate” em coelhos e macacos.

Por último, um estudo realizado pela Pia Dosenovic e Michel Nussenzweig da Universidade Rockefeller e seus colegas, publicado no a Junho de 2015 na cell emission, Mostrou que uma vacina de abordagem sequencial “dois passos” — usando as proteínas descritas nos relatórios da Sciense — pode ser capaz de estimular a produção e maturação dos anticorpos amplamente neutralizantes que poderia trabalhar eficazmente CONTRA O HIV.

“Juntos, os 3 papéis representam um importante ponto de partida para desenvolver vacinas contra o HIV que possam suscitar uma ampla produção de anticorpos neutralizantes nas pessoas”, segundo o comunicado ” do NIAID.

Abaixo está um trecho editado Do Rockefeller University press release Descrevendo o último estudo com mais detalhes:

Imunizações robotizadas podem ser a chave para vacina contra o HIV

18 DE JUNHO DE 2015 — o segredo para evitar infecção por HIV encontra-se dentro do sistema imunológico humano, mas os “mais-de-25-anos-de-busca-sem-fim” não foram capazes, até agora, de produzir uma vacina capaz de formar o corpo a neutralizar os vírus em constante mudança. Novas pesquisas da Universidade Rockefeller, em colaboração com outras instituições, sugerem um único tiro jamais irá fazer o serviço. Em vez disso, os cientistas descobriram que uma sequência de imunizações pode ser a mais promissora rota para uma vacina contra o HIV.

Os cientistas têm pensado por algum tempo que várias imunizações, cada uma adaptada às fases específicas da resposta imune, podem ser usadas para gerar uma classe especial de combate ao HIV, uma classe especial de anticorpos, chamados anticorpos amplamente neutralizantes. As conclusões, publicadas 18 de Junho na Cell e o resultado de um esforço colaborativo de Rockefeller, do Scripps Research Institute, Weill Cornell Medical College, e de outras instituições, fornecem a primeira evidência apoiando esta abordagem.

“Como o HIV sofre uma mutação em um paciente, o sistema imunológico continuamente se adapta a estas mutações. Em alguns pacientes, esse processo produz anticorpos amplamente neutralizantes, que são anticorpos anormais que podem vincular-se e neutralizar uma ampla gama de variantes do HIV, que ocorrem globalmente. Estes são os anticorpos que queremos tentar motivar com uma vacina”, afirma co-primeiro autor Pia Dosenovic, um pós-doutorado em Michel Nussenzweig, Laboratório de Imunologia Molecular da Rockefeller.

“Nossos experimentos sugerem que a estimulação da resposta imune com vacinas específicas em momentos específicos, pode ser possível que conseguisse imitar esse processo,” diz co-primeiro autor Lotta von Boehmer, um instrutor em investigação clínica Nussenzweig também em laboratório.

O HIV é um vírus perverso justamente por suas contínuas mutações tornarem-no um difícil alvo para anticorpos, proteínas imunes estrangeiras, que reconhecem moléculas chamadas antígenos. Mas uma parte do vírus não pode sofrer mutações: o elo de ligação da proteína spike, com a qual o vírus ataca células imunes conhecidas como células T CD4. Esta parte do vírus não pode mudar porque, sem ela, o HIV não seria capaz de se prender e infectar as células T. Como resultado, ela é uma peça chave do antígeno alvo por alguns amplamente anticorpos neutralizantes, que superadas as tentativas pelo vírus para proteger está vulnerável.

Um pequeno número de pacientes infectados pelo HIV desenvolve anticorpos amplamente neutralizantes naturalmente, como resultado da infecção em si. Assim como todos os outros “auto-anticorpos”, que são produzidos por um tipo de células imunes, conhecido como uma célula B, que sofre ciclos de mutações que refinam a sua capacidade de gerar os anticorpos com precisão exata para um determinado antígeno. Em comparação com os anticorpos contra outros patógenos, como o vírus influenza (gripe), estes anticorpos amplamente neutralizantes são muito distintos, em parte porque eles têm sido submetidos a uma grande quantidade de mutações. Os pesquisadores têm trabalhado para encontrar um atalho que dispare o processo, mas até agora, estes anticorpos amplamente neutralizantes têm se revelado difíceis de serem motivados com uma vacina.

Mas quando uma vacina falha, talvez duas ou mais possam ser bem-sucedidas. O Rockefeller Research Team testou como duas variações do antígeno crucial do HIV tem afetado a resposta das células B quando administrados no início da evolução do sistema imunológico, na resposta inicial à infecção por HIV, ou mais tarde, durante o processo de infecção já estabelecido. O trabalho foi conduzido em camundongos geneticamente modificados para produzir anticorpos semelhantes às dos seres humanos.

Um grupo de camundongos infectados possuíam anticorpos com mutações específicas para a proteína spike do HIV; estes representavam uma resposta específica de uma célula B, atuante durante os estágios iniciais da infecção. Os anticorpos foram expressos pelos outros ratos continham mutações associadas com o desenvolvimento de anticorpos amplamente neutralizantes e, por isso, pôs-se para uma fase posterior da infecção.

Para cada cenário, eles testaram dois tipos de antígenos. O primeiro, um antígeno foi projetado para tornar o envelope crucial das células CD4 facilmente acessível, foi feita por William Schief e colegas de Scripps. O segundo, criado por John Moore e Rogier Sanders no Weill Cornell, parecidos com as versões naturais, encontrada em portadores de HIV.

Para a primeira fase, o cenário projetado mostrou-se promissor, por suscitar a produção do anticorpo produzindo pelas células B que se proliferaram e produziram anticorpos com os principais traços que representam um passo preliminar para a produção de anticorpos amplamente neutralizantes. Entretanto, o mais natural era um antígeno mais eficaz, incitando os camundongos a produzir anticorpos capazes de neutralizar um número de diferentes cepas do HIV.

“A reengenharia antigênica tornou possível para os camundongos com o sistema imune híbrido a obterem a resposta imune necessária e, no entanto, o antígeno mais natural é melhor no que tange à sintonia fina dos anticorpos”, diz Von Boehmer.

A implicação é que, oferecendo antígenos específicos em horários específicos, a resposta imune pode ser guiada, pelo método stepwise (nota do tradutor: Depois de alguma pesquisa depreendi que o verbete define “tipo de infecção”. No caso o método trabalha com a tipificação da infecção por HIV que, conforme se sabe, toma diferentes rumos em diferentes portadores), através do processo de desenvolvimento em geral de anticorpos neutralizantes.

“Embora nossos resultados sugiram que imunizações robotizadas possam tornar possível a vacinação contra o vírus HIV, só agora começamos a entender como esta sequência trabalha,” diz Dosenovic. “Sabemos sobre o começo e o fim, mas nada sabemos sobre o que deve acontecer no meio”.

A pesquisa foi liderada por Nussenzweig, Zanvil A. Cohn e Ralph M. Steinman o Professor, um médico sênior, o Rockefeller University Hospital e um Howard Hughes Medical Institute pesquisador e Schief, professor do Scripps Research Institute e diretor do Projeto de vacinas da Iniciativa Internacional para uma vacina contra a AIDS e do Centro Scripps de estudos sobre anticorpos neutralizantes de amplo espectro.

Em dois artigos publicados 18 de Junho na Science, os pesquisadores que geraram os antígenos utilizados no presente estudo testaram-nos individualmente para o potencial uso em vacinas. Essa equipe descobriu que poderia induzir a produção de anticorpos “precursores” com algumas das características necessárias para reconhecer e bloquear infecção pelo HIV. Este estudo sugere que o antígeno projetado poderia ser um bom candidato, como o primeiro de uma série de vacinas contra o HIV. Da mesma forma, em uma pesquisa separada, no Weill Cornell, e seus colegas descrevem que a utilização de antígenos nativos para induzir a produção de anticorpos contra uma única cepa do vírus, um importante primeiro passo para uma vacina.

Publicado originalmente em Studies Advance Understanding of Broadly Neutralizing Antibodies Against HIV em quinta-feira, 09 Julho de 2015 pela Universidade Rockefeller.

Traduzido por Cláudio Souza e revisado por Mara Macedo entre 13 e 14 de julho de 2015

References

JG Jardine, T Ota, D Sok, WR Schief, D Nemazee, et al. Priming a broadly neutralizing antibody response to HIV using a germline-targeting immunogen. Science. June 18, 2015 (Epub ahead of print).

RW Sanders, MJ van Gils, R Derking, JP Moore, et al. HIV-1 neutralizing antibodies induced by native-like envelope trimers. Science. June 18, 2015 (Epub ahead of print).

P Dosenovic, L von Boehmer, A Escolano, MC Nussenzweig, et al. Immunization for HIV-1 broadly neutralizing antibodies in human Ig knockin mice. Cell 161(7): 1505-1515. June 2015.

Other Sources

National Institute of Allergy and Infectious Diseases. NIAID-Funded HIV Vaccine Research Generates Key Antibodies in Animal Models. Press release. June 18, 2015.

Rockefeller University. Sequential Immunizations Could Be the Key to HIV Vaccine. Press release. June 18, 2015.