Есть жизнь с ВИЧ

Клетки ВИЧ, уязвимые для фотоиммунотерапии

Изображение Андрей Баклан по Pixabay

CКлетки ВИЧ, уязвимые для фотоиммунотерапии, представляют собой прорыв! И, отвечая на эти вопросы, мы предлагаем применение фотоиммунотерапии (ФИТ) не только против клеток, экспрессирующих Env ВИЧ, но и против ВИЧ. Ранее мы показали, что антитело против gp41 человека (7B2), конъюгированное с фотосенсибилизаторами 

Катионные или анионные (PS) могут нацеливаться и специфически убивать клетки, экспрессирующие Env ВИЧ. 

Здесь наши исследования фотолиза показали, что связывания фотоиммуноконъюгатов (PIC) на мембране клеток, экспрессирующих Env ВИЧ, достаточно для индукции некротической гибели клеток из-за физического повреждения мембраны синглетным кислородом, которое не зависит от типа PS. 

Это открытие убедило нас изучить фотоинактивацию вируса PIC с использованием двух штаммов ВИЧ-1, X4 HIV-1 NL4-3 и вируса JR-CSF. Мы отмечаем, что PIC могут уничтожать вирусные штаммы, вероятно, через физическое повреждение оболочки ВИЧ. В заключение мы сообщаем о применении PIT как возможного двойного инструмента для иммунотерапии против ВИЧ и АРТ, убивая клетки, экспрессирующие ВИЧ, и бесклеточный ВИЧ, соответственно.

Вылеченная виремия

ВИЧ-инфицированные клетки сохраняются у пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), и виремия возвращается, если АРТ прекращается. Кроме того, недавние исследования Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) выявили тревожный фактор повышения устойчивости к антиретровирусным препаратам, имеющим решающее значение для ВИЧ. (3) В настоящее время АРТ стремится удерживать вирусную нагрузку на уровне ниже пределов обнаружения (BDL). текущих коммерческих испытаний, блокируя репликацию вируса и предотвращая распространение или рост вирусных резервуаров для сохранения CD4 + Т-клеток, но его использование ограничено длительной токсичностью лекарств для органов-мишеней и ростом вирусной устойчивости.

 

Более того, стойкая низкоуровневая виремия может сохраняться даже при АРТ, возможно, из тканей с низким проникновением лекарства или остаточной вирусной репликации в латентно инфицированных клетках. (5-7) Далее, клональная экспансия ВИЧ-инфицированных клеток может вносить вклад в размер резервуара ВИЧ. (8) Кроме того, дефектные провирусы ВИЧ-1, которые преобладают после «длительной супрессивной АРТ» (9) (хотя и не способны произвести полный репликативный цикл), будут продуцировать м-РНК ВИЧ и белки ВИЧ, которые будут способствовать развитию Вредное микровоспаление, связанное с ВИЧ, несмотря на многолетний уровень BDL РНК ВИЧ в плазме крови во время АРТ. (10) 

 

Фактически, антипролиферативные препараты, которые уменьшают размер резервуара ВИЧ в лимфоцитах у лиц, находящихся на длительной «супрессивной» АРТ, уменьшают общую ДНК ВИЧ и снижают маркеры активации клеток на CD4 + Т-клетках. (11) Таким образом, это требует разработки терапевтических альтернатив АРТ и новых стратегий прямого уничтожения латентно инфицированных клеток или клеток, несущих дефектный провирус, которые могут устранить ограничения АРТ и иммунотерапии (ИТ), достигнув ремиссии ВИЧ без использования антиретровирусных препаратов.

Предшествующее сопротивление

Несколько иммунотерапевтических стратегий с ограниченным успехом были изучены для специфического уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток с использованием антител, нацеленных на ВИЧ Env. (12) Большинство этих результатов зависело от ранее существовавшей устойчивости циркулирующих / резервуарных штаммов, и во всех случаях виремия быстро восстанавливалась после распада или прекращения MAb. (13) Таким образом, стратегии борьбы с ранее существовавшей и появившейся de novo вирусной резистентностью остаются целью терапии ВИЧ на основе антител. хроническая инфекция.

 

При острой инфекции конъюгация антител с более токсичными лекарствами, включая химические препараты, такие как доксорубицин (14) или иммуногенные токсины, такие как рицин, (15,16) пульхелин (17) и токсин шига (18), может быть допустимой. как краткосрочное решение для обеспечения быстрой и полной цитотоксичности при лечении острой инфекции. (19) Напротив, для лечения хронических инфекций, таких как ВИЧ-инфекция, иммунотерапия на основе антител, более подходящая для длительного использования с более длительным эффектом, может стать идеальным кандидатом.

 

Недавно мы представили фотоиммунотерапию ВИЧ (HIV PIT), как развивающуюся ИТ-терапию, направленную против ВИЧ, путем вооружения MAb ВИЧ фотосенсибилизаторами (PS), нацеленными на клетки, которые экспрессируют Env ВИЧ. (20) PIT - это целевая форма традиционной фотодинамической терапии (PDT). , достигается за счет конъюгации PS с MAb, нацеленной на специфические рецепторы клеточной поверхности. (21,22) 

 

Неионизирующий свет определенной длины волны может активировать PS для уничтожения клеток, генерируя активные формы кислорода (ROS), включая перекись водорода, гидроксильные радикалы, супероксид и синглетный кислород. (20,21) PIT имеет определенные преимущества перед иммунотоксинами (IT) или радиоиммунотерапией (RIT) для уничтожения инфицированных клеток. (23) 

 

При PIT выбор мишени определяется не только антителами, но и светом в зависимости от времени и местного облучения. Кроме того, PIT представляет собой минимально инвазивную терапию, более безопасную и дешевую, чем IT или RIT (21), что делает PIT подходящим кандидатом для лечения хронических инфекций, таких как ВИЧ. 

MAb 7B2

Наши недавние выводы о PIT могут помочь добавить больше преимуществ к этому списку.

В предыдущих исследованиях мы получили два разных фотоиммуноконъюгата (PIC) путем конъюгирования антитела против gp41 человека (7B2) (24) с двумя PS, катионным порфирином и анионным IR700.

Мы применяем две разные стратегии конъюгации антител: конъюгацию лизина с использованием фталоцианинового красителя IRDye700DX (25) и конъюгацию «Click» с использованием азидсодержащего порфирина с напряженным алкином, связанным дисульфидным мостиковым линкером. (26) MAb 7B2 представляет собой ненейтрализующее антитело, которое распознает вирусные частицы и клетки, экспрессирующие Env ВИЧ. (27) 

 

Мы демонстрируем, что целевая фототоксичность не зависит от полезной нагрузки PS.

В этом исследовании сравнение между PIC представляет интерес в отношении физических и иммунологических изменений PIC во время облучения и механизма цитотоксичности in vitro. Нацеленная фототоксичность, по-видимому, не зависит от клеточной интернализации, хотя она зависит от генерации синглетного кислорода PS, который физически повреждает как антитело, так и клеточную мембрану. 

 

Это открытие убедило нас изучить фотоинактивацию вируса PIC с использованием штаммов ВИЧ-1. В отличие от других иммуноконъюгатов ВИЧ, мы наблюдали, что PIC убивают клетки, экспрессирующие Env ВИЧ, и уничтожают вирусы, поэтому их можно рассматривать как инструмент для АРТ.

Выводы

 

ВИЧ-инфицированные клетки продолжают выводиться из организма очень медленно, несмотря на десятилетия пожизненной АРТ, (1) предотвращая полное выведение ВИЧ за всю жизнь. 

 

Между тем, лекарственная устойчивость ВИЧ к АРТ представляет собой серьезную угрозу глобальному росту масштабов лечения ВИЧ. (3) Несколько ИТ-стратегий с использованием антител, специфичных к вирусу Env, были исследованы для активации пути апоптотический для уничтожения латентно инфицированных клеток. (12,43)

Но эти ИН зависят от клеточной интернализации и не могут уничтожить вирус ВИЧ.

 

Это исследование показало, что возбужденные PS (порфирин и IR700) в конструкции PS-антитела могут вызывать агрегацию антител. 

 

Когда PIC связываются с Env ВИЧ на клеточной мембране, физические изменения в структуре облученного PS-антитела могут повредить мембрану и привести к некротической гибели клеток без интернализации. Мы показываем, что синглетный кислород играет ключевую роль в этой реакции. Это открытие убедило нас изучить возможность уничтожения ВИЧ с помощью PIC (графическое изображение). Нацеленная фототоксичность как для штаммов ВИЧ, так и для ВИЧ-инфицированных клеток - это возможная двойная комбинация АРТ, включая лечение штаммов ВИЧ, устойчивых к антиретровирусным препаратам. Что еще более важно, как специализированные неинвазивные ИТ для уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток и искоренения постоянных резервуаров ВИЧ-инфекции и потенциального уничтожения ВИЧ из-за остаточной репликации вируса, PIC могут быть важным инструментом для лечения ВИЧ. 

 

Этот механизм может смягчить микровоспаление, связанное с ВИЧ, и / или достичь ремиссии ВИЧ без антиретровирусных препаратов. Кроме того, результаты этой стратегии могут потенциально трансформироваться в вирусный PIT против других вирусов в оболочке со схожими механизмами репликации вирусов, таких как HBV и HTLV, которые вызывают хронические, но неизлечимые инфекции.

Перевод Cláudio Souza с оригинала на Конъюгаты фотоиндуцированного фотосенсибилизатора и антитела убивают клетки, экспрессирующие Env, а также инактивируют ВИЧ на 16

ссылки

Эта статья ссылается на 57 других публикаций.

 

  1. Дэйвпорт, депутатХури, Д.С.Кромер, Д.Льюис, SRКеллехер, ADКент, SJ Функциональное излечение от ВИЧ: масштаб проблемыТуземный Rev. Immunol. 20191945– 54 DOI: 10.1038/s41577-018-0085-4

  2. 2

    Ндунгу, Т.МакКьюн, Дж. М.Дикс, SG Зачем и где необходимо лекарство от ВИЧ и как его можно достичьприрода 2019576397– 405 DOI: 10.1038/s41586-019-1841-8

  3. 3

    Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)Отчет о лекарственной устойчивости к ВИЧ2019.

  4. 4

    Чжан, З.Ли, С.Парень.Ся, Н. Противовирусная терапия широко нейтрализующими и ингибирующими антителами к ВИЧ-1Int. J. Mol. Sci. 2016171– 12 DOI: 10.3390 / ijms17111901

  5. 5

    Бертран, Л.Мерот, Ф.Турнебиз, М.Леда, АРВс, Э.Тоборек, М. Ориентация на ВИЧ-инфицированный мозг для улучшения исхода ишемического инсультаТуземный Commun. 2019102009  DOI: 10.1038 / s41467-019-10046-x

  6. 6

    Палмер, С.Мальдарелли, Ф.Виганд, А.Бернштейн, Б.Ханна, ГДжБрун, Южная КаролинаКемпф, диджейМеллорс, JWГроб, JMКороль, MS Низкий уровень виремии сохраняется как минимум 7 лет у пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапиюТруды. Natl. Акад. Научно. США 20081053879– 3884 DOI: 10.1073 / pnas.0800050105

  7. 7

    Антон, PAМицуясу, РТДикс, SGScadden, DTВагнер, Б.Хуанг, К.Маккен, К.Ричман, Д. Д.Кристоферсон, К.Бореллини, Ф.Лазарь, Р.Хеге, км Множественные показатели бремени ВИЧ в крови и тканях коррелируют друг с другом, но не с клиническими параметрами у пациентов с авиремиейСПИД 20031753– 63 DOI: 10.1097 / 00002030-200301030-00008

  8. 8

    Мальдарелли, Ф. ВИЧ-инфицированные клетки часто клонально размножаются после длительной антиретровирусной терапии: последствия для сохранения ВИЧJ. Virus Erad. 20151237– 244 DOI: 10.1016/s2055-6640(20)30930-4

  9. 9

    Самер, С.Намияма, Г.Оширо, Т.Ариф, М.С.Кардозу да Силва, В.Сукупира, MCAЯнини, LMДиас, РС Доказательства некомпетентности ВИЧ после очистки Ex vivo среди лиц, не принимающих АРТAIDS Res. Hum. Retroviruses 201733993– 994 DOI: 10.1089 / aid.2017.0036

  10. 10

    Имамихия, Х.Дьюар, RLАдельсбергер, JWРем, КалифорнияО'Догерти, У.Паксинос, EEFauci, ASПереулок, HC Дефектные провирусы ВИЧ-1 продуцируют новые виды белок-кодирующих РНК у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапиюТруды. Natl. Акад. Научно. США 20161138783– 8788 DOI: 10.1073 / pnas.1609057113

  11. 11

    Диас, РСШытай, ИллинойсХирон, LBОбермайер, Б.Делла Либера, Э.Галинскас, Я.Дней, Д.Хантер, Дж.Джанини, М.Госуэн, Г.Феррейра, ПенсильванияСукупира, MCМарикато, Дж.Факлер, О.Лусич, М.Саварин, А. Возможное влияние антиревматического агента ауранофина на провирусную ДНК ВИЧ-1 у лиц, находящихся на усиленной антиретровирусной терапии: результаты рандомизированного клинического испытанияInt. J. Antimicrob. Агенты 201954592– 600 DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2019.08.001

  12. 12

    Каски, М.Кляйн, Ф.Нуссенцвейг, MC Широко нейтрализующие моноклональные антитела против ВИЧ-1 в клиникеТуземный Med. 201925547– 553 DOI: 10.1038/s41591-019-0412-8

  13. 13

    Парсонс, MSЛе Гран, Р.Кент, SJ Профилактика клеточно-ассоциированной инфекции ВИЧ-1 на основе нейтрализующих антителВирусы 2018101– 13 DOI: 10.3390 / v10060333

  14. 14

    Цяо, З.Li, X.Канг, Н.Ян, Ю.Чен, К.Ву, Т.Чжао, М.Лю Ю.Джи, Х. Новое специфическое антитело против Cd73 ингибирует подвижность трижды отрицательных клеток рака молочной железы, регулируя аутофагиюInt. J. Mol. Sci. 2019201057 DOI: 10.3390 / ijms20051057

  15. 15

    Пинкус, SHПесня, К.Мареш, ДжорджияХамер, DHДимитров Д СЧен, В.Чжан, М.Гети, В.Ф.Чан-Хуэй, П.-Й.Робинсон, Дж. Э.Витетта, ES Идентификация человеческих моноклональных антител к Gp160 против ВИЧ, вырабатывающих эффективные иммунотоксиныJ.Virol. 201791JVI.01955–16  DOI: 10.1128 / JVI.01955-16

  16. 16

    Садреян, М.Расул-Амини, С.Мансурхани, MJKМохкам, М.Гошун, МБГасеми, Ю. Индукция противоопухолевого иммунитета против рака шейки матки белком Е16 ВПЧ-7 в слиянии с цепью В рицина у мышей-опухоленосителейInt. J. Gynecol. Рак 201323809– 814 DOI: 10.1097 / IGC.0b013e3182907989

  17. 17

    Садреян, М.Гимарайнш, FEGАраужо, ВСУWorthylake, DKЛеКур, Л., мл.Пинкус, SH Избирательная цитотоксичность нового иммунотоксина на основе цепи пульхеллина А для клеток, экспрессирующих оболочку ВИЧSci. По донесению 201777579  DOI: 10.1038/s41598-017-08037-3

  18. 18

    Садреян, М.Хошнуд Мансурхани, MJМохкам, М.Расул-Амини, С.Хесараки, М.Гасеми, Ю. Предотвращение и ингибирование роста клеток TC-1 у мышей, несущих опухоль, с помощью белка E16 HPV7 в слиянии с субъединицей B шига-токсина из Шигеллы дизентерииЯчейка J. 201315176– 181

  19. 19

    Понзиани, С.Ди Витторио, Дж.Питари, Г.Чимини, AMАрдини, М.Джентиле, Р.Якобелли, С.Комната, Г.Капоне, Э.Флавелл, диджейИпполити, Р.Джиансанти, Ф. Конъюгаты антитело-лекарственное средство: новые рубежи химиотерапииInt. J. Mol. Sci. 2020211– 28 DOI: 10.3390 / ijms21155510

  20. 20

    Садреян, М.Бахоу, К.Креста, ИПЯнини, LMRДиас, РСБойл, RWЧудасама, В.Гимарайнш, FEG Фотоиммунотерапия с использованием конъюгатов катионный и анионный фотосенсибилизатор-антитело против клеток, экспрессирующих Env ВИЧInt. J. Mol. Sci. 2020211– 16 DOI: 10.3390 / ijms21239151

  21. 21

    Сандленд, Дж.Бойл, RW Конъюгаты фотосенсибилизирующее антитело-лекарственное средство: прошлое, настоящее и будущееBioconjug. Химреагент 201930975– 993 DOI: 10.1021 / acs.bioconjchem.9b00055

  22. 22

    Буцбах, К.Конхойзер, М.Фах, М.Бамбергер, DNБрайтенбах, Б.Эпе, Б.Wich, PR Опосредованное рецепторами поглощение наночастиц декстрана, функционализированных фолиевой кислотой, для применения в фотодинамической терапииПолимеры (Базель) 2019118– 10 DOI: 10.3390 / polym11050896

  23. 23

    Цукров, Д.Дадачева, Э. Возможности радиоиммунотерапии как новая надежда для пациентов с ВИЧЭксперт Rev. Clin. Иммунол. 201410553– 555 DOI: 10.1586 / 1744666X.2014.908706

  24. 24

    Пинкус, SHФанг, Х.Уилкинсон, РАМаркотт, ТКРобинсон, Дж. Э.Олсон, WC Эффективность иммунотоксинов против гликопротеина 41, но не против гликопротеина 120, in vivo на мышиной модели ВИЧ-инфекцииJ. Immunol. 20031702236– 2241 DOI: 10.4049 / jimmunol.170.4.2236

  25. 25

    Кодл А.С.Ян, WTМиттендорф, Э.А.Куерер, HM Селективная для раковых клеток фотоиммунотерапия in vivo в ближнем инфракрасном диапазоне, нацеленная на определенные мембранные молекулыТуземный Med. 2016150137– 143 DOI: 10.1001 / jamasurg.2014.1086.Easibility

  26. 26

    Брайден, Ф.Маруани, А.Савойя, Х.Чудасама, В.Смит, MEBКэддик, С.Бойл, RW Региоселективное и стехиометрически контролируемое конъюгирование фотодинамических сенсибилизаторов с фрагментом антитела, нацеленного на HER2Bioconjug. Химреагент 201425611– 617 DOI: 10.1021 / bc5000324

  27. 27

    Сантра, С.Надеюсь, GDУорриер, Р.Хорошо, Нью-ЙоркЛяо, HXПоллара, Дж.Лю П.Алам, СМЧжан, Р.Коклин, SLШен, X.Даффи, Р.Ся, СМSchutte, RJПембл, CW, IVДеннисон, С.М.Ли, Х.Чао, А.Виднович, К.Эванс, А.Кляйн, К.Кумар, А.Робинсон, Дж.Ландуччи, Дж.Фортал, DNМонтефиори, округ КолумбияKaewkungwal, J.Нитайпхан, С.Pitisuttithum, P.Реркс-Нгарм, С.Робб, MLМайкл, НидерландыКим, JHСодерберг, KAГеоргий, Э.Блэр, Л.Корбер, БТМуг, К.Шатток, RJЛетвин, НидерландыШмитц, JEМуди, МассачусетсГао, Ф.Феррари, Г.Шоу, GMХейнс, BF Человеческие ненейтрализующие моноклональные антитела к ВИЧ-1 из оболочки ограничивают количество вирусов-основателей при инфицировании слизистой оболочки SHIV у макак-резусPLoS Pathhog. 2015111– 38 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005042

  28. 28

    Майш, Т.Байер, Дж.Франц, Б.Майер, М.Ландталер, М.Szeimies, R.-M.Баумлер, В. Роль синглетного кислорода и концентрации кислорода в фотодинамической инактивации бактерийТруды. Natl. Акад. Научно. США 20071047223– 7228 DOI: 10.1073 / pnas.0611328104

  29. 29

    Джонс, ДжаСтарки, младшийКляйнхофс, А. Токсичность и мутагенность азида натрия в культурах клеток млекопитающихМутат. Res. 198077293– 299 DOI: 10.1016/0165-1218(80)90064-6

  30. 30

    Мицунага, М.Огава, М.Косака, Н.Розенблюм, LTЧойк, ПЛКобаяши, Х. Клеточно-селективный рак in vivo в ближнем инфракрасном диапазоне Фотоиммунотерапия, нацеленная на определенные мембранные молекулыТуземный Med. 2011171685– 1691 DOI: 10.1038 / нм.2554

  31. 31

    Дебеле Т.А.Пэн, С.Цай, Х.-К. Носитель лекарств для фотодинамической терапии ракаInt. J. Mol. Sci. 20151622094– 22136 DOI: 10.3390 / ijms160922094

  32. 32

    Крейг, РБСумма, СМКорти, М.Пинкус, SH Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против ВИЧ, связывающие Gp41 и Gp120, для целевой доставки иммуноконъюгатовPLoS One 201271– 13 DOI: 10.1371 / journal.pone.0046778

  33. 33

    Кровицкая, Х.Робинсон, Дж. Э.Кларк, Р.Хагер, С.Бройлс, С.Пинкус, SH Использование клеточных линий тканевой культуры для оценки устойчивости к ВИЧAIDS Res. Hum. Retroviruses 200824957– 967 DOI: 10.1089 / aid.2007.0242

  34. 34

    Дэвис, MJ Реактивные формы, образующиеся на белках, подвергающихся действию синглетного кислородаPhotochem. Photobiol. Sci. 2004317– 25 DOI: 10.1039 / b307576c

  35. 35

    Кобаяши, М.Харада, М.Такакура, Х.Андо, К.Гото, Ю.Цунеда, Т.Огава, М.Такэцугу, Т. Теоретические и экспериментальные исследования механизма фотореакции кремниевого фталоцианинового фотоиммунотерапевтического красителя в ближнем инфракрасном диапазоне: фотоиндуцированный гидролиз за счет генерации радикальных анионовchempluschem 20201– 6 DOI: 10.1002 / cplu.202000338

  36. 36

    Ламли, EKДайер, CEПамме, Н.Бойл, RW Сравнение реакций фотоокисления в партии и новом микрофлюидном устройстве с иммобилизованным фотосенсибилизаторомОрг. Lett. 2012145724– 5727 DOI: 10.1021 / ol3023424

  37. 37

    Дурмуш, М.Нёконг, Т. Синтез, фотофизические и фотохимические исследования новых водорастворимых фталоцианинов индия (III)Photochem. Photobiol. Sci. 20076659– 668 DOI: 10.1039 / b618478b

  38. 38

    Кобаяши, Х.Чойк, ПЛ Фотоиммунотерапия рака в ближнем инфракрасном диапазонеТочность. Химреагент Местожительство 2019522332– 2339 DOI: 10.1021 / acs.accounts.9b00273

  39. 39

    Вергара, TRCСамер, С.Сантос-Оливейра, младшийХирон, LBАриф, М.С.Сильва-Фрейтас, MLЧерман, ЛуизианаТрейцман М.С.Чебабо, А.Сукупира, MCAДа-Кросс, AMДиас, РС Талидомид связан с повышенной активацией Т-лимфоцитов и воспалением у ВИЧ-инфицированных, наивных антиретровирусными препаратами, в ходе рандомизированного клинического исследования эффективности и безопасностиEBioMedicine 20172359– 67 DOI: 10.1016 / j.ebiom.2017.08.007

  40. 40

    Самер, С.Ариф, М.С.Хирон, LBЗукуров, Лаборатория реактивного движенияХантер, Дж.Сантильо, BTНамияма, Г.Галинскас, Я.Комнинакис С.В.Оширо, ТМСукупира, MCЯнини, LMДиас, РС Никотинамид активирует латентный ВИЧ-1 Ex vivo у лиц, подавленных АРТ, обнаруживая более высокую эффективность, чем ассоциация двух ингибиторов метилтрансферазы, хетоцина и BIX01294Бразильский J. Infect. Дис. 202024150– 159 DOI: 10.1016 / j.bjid.2020.01.005

  41. 41

    Чавла, А.Ван, К.Паттон, К.Мюррей, М.Пунекар, Ю.Де Руйтер, А.Стейнхарт, К. Обзор долгосрочной токсичности схем антиретровирусного лечения и последствий для стареющего населенияЗараженный Дис. R. 20187183– 195 DOI: 10.1007/s40121-018-0201-6

  42. 42

    Sohl, CDШиманский, MRМислак, АСШумате, СКАмирали, С.Щинаци, РФАндерсон, КанзасИнь, YW Исследование структурных и молекулярных основ нуклеотидной селективности с помощью митохондриальной ДНК-полимеразы человека γТруды. Natl. Акад. Научно. США 20151128596– 8601 DOI: 10.1073 / pnas.1421733112

  43. 43

    Тимилсин, СШАГаур, Р. Модуляция апоптоза и вирусной задержки - ось, которую необходимо хорошо понять для успешного лечения вируса иммунодефицита человекаJ. Gen. Virol. 201697813– 824 DOI: 10.1099 / jgv.0.000402

  44. 44

    Ковач, Дж. М.Ноэльдеке, Э.Ха, HJПэн, Х.Риц-Воллох, С.Харрисон, Южная КаролинаЧен, Б. Стабильный, нерасщепленный гликопротеин Gp1 оболочки ВИЧ-140 образует плотно сложенный тример с нативной структуройТруды. Natl. Акад. Научно. США 201411118542– 18547 DOI: 10.1073 / pnas.1422269112

  45. 45

    Мадани, Н.Миллетт, Р.Платт, Э.Дж.Марин, М.Козак SLБлох, ДБКабат, Д. Влияние специфического для лимфоцитов белка ядра Sp140 на врожденный ответ на вирус иммунодефицита человека типа 1J.Virol. 20027611133– 11138 DOI: 10.1128 / jvi.76.21.11133-11138.2002

  46. 46

    Коянаги, Ю.Майлз, С.Мицуясу, РТМеррилл, Дж. Э.Винтерс, HVЧен, ISY Двойное инфицирование центральной нервной системы вирусами СПИДа с отчетливым клеточным тропизмомНаука 1987236819– 822 DOI: 10.1126 / science.3646751

  47. 47

    Пинкус, SHВерли, К. AZT демонстрирует активность против ВИЧ-XNUMX в постоянно инфицированных клеточных линиях: значение для комбинированной химиотерапии и иммунотерапииJ. Infect. Дис. 19901621233– 1238 DOI: 10.1093 / infdis / 162.6.1233

  48. 48

    Пинкус, SHМакКлюр, Дж. Растворимый CD4 повышает эффективность иммунотоксинов, направленных против Gp41 вируса иммунодефицита человекаТруды. Natl. Акад. Научно. США 199390332– 336 DOI: 10.1073 / pnas.90.1.332

  49. 49

    Мчуг, Л.Ху, С.Ли, Б.К.Сантора, К.Кеннеди, ЧПБергер, Э.А.Пастан, И.Хамер, DH Повышенная аффинность и стабильность иммунотоксина оболочки против ВИЧ-1 за счет структурного мутагенезаJ. Biol. Химреагент 200227734383– 34390 DOI: 10.1074 / jbc.M205456200

  50. 50

    Бахоу, К.Ричардс, Д.А.Маруани, А.С любовью, EAДжавид, Ф.Кэддик, С.Бейкер, младшийЧудасама, В. Модификация высокогомогенных антител посредством оптимизации синтеза и конъюгирования функционализированных дибромопиридазиндионовOrg. Biomol. Chem. 2018161359– 1366 DOI: 10.1039 / c7ob03138f

  51. 51

    Кастанеда, Л.Райт, ZVFМаркузе, К.Тран, ТМЧудасама, В.Маруани, А.Халл, EAНуньес, JPMФитцморис, RJСмит, MEBДжонс, LHКэддик, С.Бейкер, младший Мягкий синтез N-функционализированных броммалеимидов, тиомалеимидов и бромпиридазиндионовTetrahedron Lett. 2013543493– 3495 DOI: 10.1016 / j.tetlet.2013.04.088

  52. 52

    Робинсон Э.Нуньес, JPMВасилева, В.Маруани, А.Орех, JCFСмит, MEBПедли, РБКэддик, С.Бейкер, младшийЧудасама, В. Пиридазиндионы обеспечивают получение мощных, стабильных, направленных и эффективных конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC) с контролируемой загрузкой 4 лекарственных средств на антителоRSC Adv. 201779073– 9077 DOI: 10.1039 / c7ra00788d

  53. 53

    Мелло, BLАлесси AMРианьо-Пачон, DMДеАзеведо, ERГимарайнш, FEGСвятой Дух, MCМаккуин-Мейсон, С.Брюс, Северная КаролинаПоликарпов, И. Нацеленная метатранскриптомика консорциумов, полученных из компоста, выявляет GH11, проявляющий необычную экзо-1,4-β-ксиланазную активностьBiotechnol. Биотопливо 2017101– 17 DOI: 10.1186/s13068-017-0944-4

  54. 54

    Морской, RDSSСанс Дуро, RLСантос, GLХантер, Дж.Телес, МДАРБрустулин, Р.Из Падуанских чудес, FAСабино, ECДиас, РСКомнинакис С.В. Обнаружение коинфекции вирусом чикунгунья и вирусом денге серотипа 2 в образцах сыворотки крови пациентов в штате Токантинс, БразилияJ. Infect. Здравоохранение 202013724– 729 DOI: 10.1016 / j.jiph.2020.02.034

  55. 55

    Комнинакис С.В.святые, DEMСантос, К.Оливерос, МПРСанабани, С.Диас, РС Нагрузки провирусной ДНК ВИЧ-1 (как определено количественной ПЦР) у пациентов, подвергшихся структурному прерыванию лечения после неудачи антиретровирусной терапииJ. Clin. Microbiol. 2012502132– 2133 DOI: 10.1128 / JCM.00393-12

  56. 56

    Кумар AMФернандес, JBПевица, EJКомминс, Д.Вальдроп-Вальверде, Д.Ownby, RLКумар, М. Вирус иммунодефицита человека 1 типа в центральной нервной системе приводит к снижению дофамина в различных областях посмертного мозга человекаJ. Neurovirol. 200915257– 274 DOI: 10.1080 / 13550280902973952

  57. 57

    Бреннер, С.Хорн, Р. Метод отрицательного окрашивания для электронной микроскопии вирусов высокого разрешенияБиохим. Biophys. Acta 195934103– 110 DOI: 10.1016/0006-3002(59)90237-9


Получайте обновления прямо на свое устройство бесплатно

Есть что сказать? Скажи это!!! Этот блог и мир намного лучше с друзьями!

Этот сайт использует Akismet для уменьшения количества спама. Узнайте, как обрабатываются ваши данные обратной связи.

Данный сайт использует куки, чтобы улучшить ваш пользовательский опыт. Мы предполагаем, что вы не против, но вы всегда можете отказаться, если хотите. Принять Читать далее

Конфиденциальность и Cookies политики