Em Busca da Cura: Combinação nano terapia e TARV reduz drasticamente a quantidade de HIV

“Aproximar a droga à célula” poderia melhorar tanto no tratamento como na PrEP

Uma combinação de formulações de partículas das drogas atazanavir e ritonavir, acrescida de um amortecedor imune projetado para induzir drogas às células certas com o fito de manter a droga por mais tempo no organismo, produziu declínio de 100 vezes no número de células T CD4 nos linfonodos de camundongos infectados com HIV e ainda a uma maior redução do montante de novos vírus produzidos pelas células. O pré-tratamento com a droga também gera infecções produzidas com cargas virais consideravelmente  inferiores, sugerindo-se, a partir deste conceito, que pode vir a ser usado na profilaxia pré-exposição (PrEP) tanto quanto no tratamento da infecção por HIV ou a AIDS. A combinação de fármacos tem impedido em grande medida a absorção do HIV em células de linfócitos T e, assim, tem um potencial considerável para evitar ou suprimir a infecção em longo prazo.

Nota do editor: Eu entendo na última frase uma modesta, porém evidente da uma chamada à atenção para uma possível “cura” num tratamento de médio ou longo prazo ou de uma “cura funcional” com um número menor de visitas ao centro hospitalar, melhorando ainda mais a qualidade de vida das PVHA

A descoberta do potencial da combinação de drogas foi feita quase de forma quase casuística. O amortecimento de droga imune experimental, URMC-099, estava sendo investigado como um supressor de possíveis tratamento às inflamações provocadas pelo HIV ao cérebro e sistema nervoso, no longo e crônico processo da infecção pelo HIV. Ele funciona através da supressão da quinasse B, uma família de proteínas que agem como interruptores para genes inflamatórios (a aspirina é também um supressor de quinasse).

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.

(Redirecionado de Quinase)

Em bioquímica, uma cinase ou quinase, é um tipo de enzima que transfere grupos fosfatos de moléculas doadoras de alta energia (como o ATP) para moléculas-alvo específicas (substratos). O processo tem o nome de fosforilação.^{[1] [2] [3]} A molécula-alvo pode activar-se ou inactivar-se mediante a fosforilação. Todas as cinases necessitam de um íon metálico divalente como o Mg²⁺ ou o Mn²⁺ para transferir o grupo fosfato. Estas enzimas são ativadas pelo AMP cíclico, que catalisa a fosforilação de determinadas proteínas.

Uma proteína-cinase catalisa a reação de adição desse grupamento fosfato e essa reação é unidirecional, com o ATP sendo quebrado para produzir a energia necessária para a reação. Uma proteína-fosfatase, faz exatamente a reação inversa das cinases, ela remove um grupamento fosfato, ou seja, faz a desfosforilação. As células contém várias proteínas-cinases e proteínas-fosfatases cada uma sendo responsável por agir em um determinado grupo ou uma determinada proteína. As proteínas-cinases pertencem a uma grande família de enzimas que compartilham uma sequência de 290 aminoácidos. Algumas sequências específicas de aminoácidos permitem que as cinases reconheçam grupamentos específicos nas proteínas a serem fosforiladas. Fonte: Widepedia. Para ler o artigo completo, clique aqui

A mesma equipe também pesquisava um novo método de entrega ao organismo de drogas para o inibidor de protease a droga atazanavir, impulsionada pelo ritonavir. Ambas destas drogas foram formuladas como  nanopartículas – milhares de partículas de droga, pequenas o suficiente para passar ao interior das células e até mesmo a componentes celulares. Estas nano partículas foram então atreladas ao ácido fólico, um micronutriente comum, cujas moléculas também são utilizadas por células do sistema imunológico, com o resultado que, chegando em linfonodos, a droga foi elaborada de forma proativa em células T.

Adicionando ao nano formulado URMC-099 impulsionado por atazanavir (nano ATV) induziu-se as células nos camundongos – que foram geneticamente adaptados para ter sistemas imunológicos humanos – a manter os níveis de droga intracelular por maior tempo, até dez dias em uma única dose, especialmente em locais nas células onde as partículas virais do HIV são construídas.

Isto resultou em primeiro lugar em declínio considerável no número de células CD4 infectados com o HIV. Em camundongos não tratados, a contagem de CD4, expressa como a porcentagem de linfócitos T que foram células CD4, diminuiu de 75 a 40% – como visto na maioria dos cursos da infecção pelo HIV. Usando o nano ATV, a percentagem de CD4 foi mantida em 60% – dentro da faixa de camundongos não infectados.

No entanto o nano ATV conseguiu esta proeza por si mesmo, provavelmente devido a uma particularidade específica dele que não fora percebida antes (lembrem-se sempre d história da penicilina). O URMC-099, embora sem gerar qualquer efeito sobre a sua própria estrutura produziu uma redução considerávemente acima do previsto e para além do efeito do atazanavir quando dosados como  nano ATV. A carga viral em camundongos tratados era de cerca de 100.000 cópias/ml; em camundongos tratados apenas com a potência aumentada atazanavir foi  1600 cópias/ml e com URMC-099 foi  284 cópias/ml. O efeito persistiu um pouco depois da retirada da dose. Os camundongos foram infectados e não tratados primeiro por um período de nove semanas; então nanoATV foi injetada uma vez por semana e URMC-099 administrada diariamente, desta forma, por três semanas. Contagens de CD4 permaneceram estáveis quando medidas uma semana mais tarde.

O que era sem precedentes, no entanto, foi que a adição ao atazanavir URMC-099 ter produzido consideravelmente maior declínio no número de células infectadas pelo HIV , tanto de células de linfócitos T como em macrófagos no baço e linfonodos e especialmente a produção viral real por células infectadas.

Camundongos infectados não tratados tinha 40 células por 1000 no seu baço produtoras de HIV e 50,3 ativamente por 1000 nos seus linfonodos . Com nanoATV sozinho, que foi reduzida a 4,0 e 10,8 para 1000 no baço e linfonodos respectivamente e a menos de 0,1 e menos de 2.3, respectivamente, quando URMC-099 foi adicionado.

Os pesquisadores também realizou uma série de experiências em que eles camundongos infectados com HIV  após nanoATV e URMC-099 de tratamento, ou seja como uma forma de preparar a modulação terapêutica. Eles primeiro dosados camundongos com  atazanavir sozinho, nanoATV ordinário sozinho ou este plus URMC-099. Em seguida, após a retirada da droga, eles camundongos infectados com o VIH.

As drogas não efetivamente presentes no momento da infecção pelo HIV, não previnem a infecção: mas eles reduziram o número de células com DNA HIV integrado-os após a infecção, a partir de cópias de DNA 11,471 por 1000 células com atazanavir (não ordinário melhor do que nenhum tratamento), para 74 cópias/1000 células com nanoATV sozinho e 33/1000 com URMC-099. Não integrados ao RNA viral em células diminuiu de 1100 cópias 1000 por células com  atazanavir a 100 cópias ordinárias/1000células sobre nanoATV sozinho a 19 cópias/1000 células com adição de URMC-099.

Pré- tratamento de infecção com as duas drogas também tem produzido quebras profundas o número de células produtoras de novos vírus. Só NanoATV produziu 90,8, 94,2 e 95,7% decréscimos na expressão viral ativa por células dependendo da dose (1, 10 e 100 micromols de nanoATV respectivamente). Adicionando no URMC-099 produzidas diminui ainda mais em pacientes a expressão do HIV por 63,8, 81,7, 97,8 e 91,3% respectivamente para quatro doses de URMC-099 (0,1, 1,0. 10 e 100 nanogramas/ml respectivamente). Isto significa que a produção após a infecção viral foi reduzida em 94,1% quando as duas doses mais baixas de nanoATV e URMC-099 foram utilizadas, 99,6% quando as duas maiores doses foram utilizados e 99,3% quando os dois próximos foram utilizadas doses mais elevado.

Como as duas drogas apodem tingir este efeito? Como dissemos acima, unindo o atazanavir nano formulado a uma molécula de ácido fólico habilitada a penetração da droga eficaz em células; a nanopartículas foram suficientemente pequenas mesmo para entrar em organelas (componentes celulares) onde as células e proteínas virais são desmontadas, copiadas e remontadas, mas não seriam eliminadas rapidamente, como seriam, se as moléculas de drogas por si só seriam se estivessem no contexto

Organelo

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.

(Redirecionado de Organelas)

Em biologia celular, organelas, organelos, ou ainda organitos, (“pequenos órgãos”) são compartimentos delimitados por membrana que têm papeis específicos a desempenhar na função global de uma célula. As organelas trabalham de maneira integrada, cada uma assumindo uma ou mais funções celulares.^[1]

O nome “organela” vem da ideia de que estas estruturas são os órgãos da célula, como os órgãos são para o corpo (daí o nome organela, o sufixo -ela sendo um diminutivo). As organelas são identificadas por microscopia e também pode ser purificadas porfracionamento celular. Existem muitos tipos de organelas, particularmente em células eucarióticas. Enquanto os procariontes não possuem organelas per se, alguns contêm microcompartimentos à base de proteínas, que são supostamente ​​para funcionar como organelas primitivas.^{[2] Fonte Wikepedia. Pata saber mais, clique aqui.}

Adicionando o URMC-099 interrompeu o processo a partir das células pressionando seus “botões de autodestruição”, quando estimulados pelas proteínas inflamatórias do HIV, e viveram mais tempo. As drogas juntas suprimiram as proteínas celulares específicas que funcionam como ativadores da resposta imune genes que na infecção pelo HIV, fazer replicação viral possível.

As medições da quantidade da enzima de transcriptase reversa (RT) do HIV  em células mostrou que com as duas maiores doses de URMC-099, atividade ainda era reprimiam este processo |RT| por cinco dias após a última dose da droga!

“Esta é a primeira formulação conhecida até esta data (09/02/2016) de combinações capacitadas a alcançar os linfonodos de animais infectados e reduzir em mais de 90%, o número de  partículas virais infecciosas”, disseram os pesquisadores dizer. Eles visam melhorar o direcionamento do nanoATV fixando-o aos componentes proteicos do envelope de proteção do HIV para realizar mais experimentos em células humanas.

Gus Cairns

Publicado em: 05 de Fevereiro de 2016

Uma nota minha. Muito embora em sempre seja cuidadoso quando vou usar aquela a sonhada palavrinha de 4 letras, eu, o cético, começo a ver esperança de ****.

Isso é o máximo que eu posso dizer

Traduzido e revisado Por Cláudio Souza, na madrugada do dia 09 de fevereiro de 2016 do original em Combination nanotherapy drastically reduces the amount of HIV produced by cells in mice

Dica de Carlos jackson

Referência

Zhang G et al . The mixed lineage kinase-3 inhibitor URMC-099 improves therapeutic outcomes for long-acting antiretroviral therapy. Nanomedicina 12, 109-122. 2016