O HIV só será curado com combinações de muitos esforços multidisciplinares

Ainda há muito a ser feito para se encontrar a cura da AIDS

A Cura da infecção pelo HIV terá de envolver combinações de drogas e abordagens diversas, apenas com o tratamento do HIV não será possível, ouviram delegados no Towards a Cure workshop realizado em adiantamento da AIDS2016 conference em Durban.

O motivo é o mesmo, demasiado: HIV pode facilmente desenvolver resistência a agentes individuais, os tão sofisticados como amplamente anticorpos neutralizantes e gene edição de enzimas.

Dr Anthony S. Fauci, Chefe do Instituto Nacional de alergias e doenças infecciosas, disse aos delegados que a pesquisa para a  cura do HIV está aproximadamente na mesma fase de tratamento do HIV como em 1990; tal como com a primeira droga contra o HIV, o AZT “zidovudina”, foi se tornando claro que agentes individuais ou estratégias isoladas podem ter apenas mais um efeito limitado e que combinações de terapias dupla estavam começando a se mostrar um pouco mais promissoras.

A maioria das investigações de ponta para a cura ainda está em fase da lâmina-vítrea laboratorial e/ou em modelos animais modelo de investigação e ensaios humanos inevitavelmente terão  de ser postergados por muito tempo.

Decepção para uma combinação experimental

Mesmo combinações que funcionam lhes falta uma etapa crucial na sequência de eventos que teria de acontecer para as células infectadas pelo HIV serem purgadas do corpo Humano. O workshop para a cura e a  conferência principal, ouviu falar em resultados decepcionantes de um  esquema experimental composto de três drogas;

a droga, moduladora imune vorinostat  escolhida porque pode “despertar” o reservatório de células de longa duração em que o HIV se esconde; a droga antimalárica hidroxicloroquina, escolhida para conter os efeitos de vorinostat como estimulante imunológico e impedir a derrota para infecção pelo HIV; e o inibidor de entrada maraviroque, escolhido porque tem o potencial de parar a propagação do HIV para novas células, uma vez que o reservatório de células é acordado. Esta combinação de ‘VHM’ foi dada a dez pessoas com HIV que tinham sido diagnosticados dentro de duas a quatro semanas de infecção, imediatamente tratadas com terapia antirretroviral (TARV) e manteve-se na TARV há pelo menos dois anos.

Esperava-se que o ‘chute’ dado por este regime seria induzir o sistema do corpo imune espontaneamente, eliminar as células infectadas pelo HIV que havia se tornado visível a ele, ou se converteria naturalmente a um tipo de vírus de curta duração que morreria. Esperava que a combinação pudesse prolongar o período em que as pessoas

poderiam permanecer desligadas da TARV e/ou empobreceriam o tamanho de seus reservatórios virais. No entanto, em caso de carga viral  caírem tão rápido nos “VHM destinatários” como nos que receberam apenas TARV e não houve alteração na quantidade de células infectadas pelo HIV no reservatório.

O apresentador Jintanat Ananworanich disse no workshop que a razão VHM não funcionar foi “provavelmente” porque, como outros estudos na linha “chutar e matar”, constataram que isso não era suficiente para “levar o reservatório de células infectadas por HIV para fora da clandestinidade. Revelou-se que os   processos imunes naturais do corpo não atenderam a estes “chamados à matança” e que um componente “assassino” ou uma toxina que interfira ativamente no reservatório de células alvo recém desperto teria de ser adicionado.

O estudo foi também um lembrete de que as curas experimentais de esquemas terapêuticos podem não ser totalmente inofensivos; a combinação VHM afetou rins e causou problemas de coagulação do sangue e um participante teve de parar por causa de insuficiência renal e baixa contagem de plaquetas.

Dois anticorpos são melhores do que um…

Anthony S. Fauci falou sobre seu próprio trabalho do laboratório. Ele está se concentrando na ideia de que com infusões de chamados “anticorpos amplamente

neutralizantes (bNAbs). Estes anticorpos incomuns teriam sido descobertos no sangue de algumas pessoas infectadas cronicamente com HIV, onde eles não têm nenhum efeito contra o vírus pois este já desenvolveu resistência a eles. Mas eles têm um potente efeito supressor contra o vírus em algumas pessoas com infecção de curto prazo e podem ser utilizadas como drogas injetáveis de longa duração, tanto como tratamento e/ou PrEP. A esperança é que um coquetel de bNAbs poderá eventualmente ter suficiente poder supressivo para permitir que as pessoas possam permanecer desligadas da TARV convencional por períodos prolongados e o objetivo final é para uma vacina ou terapia gênica que induziria o corpo para fazer sua própria bNAbs.

Anthony S. Fauci mostrou dados do estudo de um chamado VRC bNAb01 que foi dado para as pessoas HIV positivas três semanas antes que eles parassem a TARV e depois novamente em intervalos semestrais. As pessoas que tiveram sua TARV interrompida tiveram crescimento da carga viral subiu acima de 100 cópias/ml ou sua contagem de CD4 caiu mais de 30%.

O VRC01 foi capaz de prolongar o tempo em que pessoas poderiam ficar fora da TARV, em média, embora não por muito tempo; em comparação com as pessoas na TARV, dada apenas uma interrupção do tratamento, o tempo do rebote viral foi em média de 30 dias, em vez de onze dias. No entanto enquanto o tempo para se recuperar em um paciente foi de apenas uma semana, em dois pacientes a tempo de rebote viral foi quatro e cinco meses respectivamente. (Observação do editor: Estes dados tornam a terapia incongruente e, no meu jargão, seriam como jogar dados com minha terapia, para “ver no que dá”)

O que faz a diferença é os antigos grandes bugs do tratamento contra o HIV, resistência. Muitas pessoas efetuaram resistência pré-existente para bNAbs específicos e no caso de VRC01 isto leva à infusão de anticorpos produzindo apenas 40% mais controle viral quando comparados a não fazer nada. (O editor novamente: “rolando os dados”).

Existem, contudo, bNAbs recém-descobertos que são cinquenta a cem vezes mais potentes que o VRC01. Existem também “drogas-acessório” que pode ser utilizado para prolongar a meia-vida desses bNAbs no sangue – Adicionar em um câncer droga chamada motavizumab, si um anticorpo, prolonga a meia-vida da bNAbs (o tempo para os níveis sanguíneos dos bNAbs caírem 50%) de cinco semanas a seis meses. (Observação do Editor: Ainda os dados – ou a roleta, para quem preferir)

No entanto, em última instância, mais infusões de único bNAbs falharão porque o HIV irá desenvolver resistência a eles. Combinação de bNAbs funcionariam melhor, durariam mais tempo e seriam dada em  doses muito menores.

…e assim são dois pares do “gene tesoura”

Também no workshop de cura, outro estudo mostrou que o princípio de que duas drogas funcionaram melhor do que uma que aplica a técnica de hi-tech de edição do

gene também. AIDSMAP reportou em março (nota do editor: simplesmente não houve tempo para que traduzíssemos este artigo e ele, se tivesse sido traduzido acabaria “espinafrado” como tantos outros que nos animaram deveras) Uma técnica em que literalmente “editava-se a informação genética de células infectadas pelo HIV. Ela envolve infectar células com comprimentos de RNA constituído por dois componentes: um guia RNA derivado de um composto natural chamado CRISPR, e uma endonuclease, um gene para uma enzima destruidora a cas9.

O guia RNA são capazes de conduzir a cas9 para o ponto exato onde o DNA viral externo está inserido de modo que o corte e o reingresso da ação do cas9 removia apenas o DNA estranho e não provocava danos colaterais em genes nas proximidades.

No entanto, como o AIDSMAPs reportou seis semans mais tarde, o poder do “gene” CRISPR/cas9 é curto e é vívido como HIV desenvolve resistência a ele muito rapidamente – tão rapidamente que se temia esse poderia ter sido “um sem-fim-de-mortos” com uma “técnica de cura”.

No entanto Monique Nijhuis da Universidade de Utrecht, que, nos Países Baixos, mostrou em um  workshop de cura que este, felizmente, não era o caso. Sua equipe desenvolveu oito diferentes editores de gene CRISPR/cas9 que visam diferentes partes da sequência genética do HIV. Nenhum desses funcionou bem quando usados isoladamente. No entanto quando as células foram infectadas com três pares específicos – dos genes editores chamados MA3, IN5 e PR2 – e em seguida foram infectados com HIV, uma infecção muito fraca seguida por completa supressão viral foi o resultado, ou no caso de MA3 + PR2, nenhum sinal de infecção, pelo menos para os 55 dias o estudo de laboratório durou.

Aqui os genes sondas estavam impedindo a infecção pelo HIV, essencialmente, armando células com maquinaria de defesa anti-HIV; Nijhuis comentou que a supressão viral, embora até agora não tão profunda, foi vista onde células foram infectadas com HIV primeiro e depois com o CRISPR/cas9s; então foram introduzidos como um tratamento.

A terapia gênica é numa fase muito precoce de desenvolvimento e, no caso do HIV,  ainda não foi tentado sequer em animais: Nijhuis comentou que vários desafios permaneceram, incluindo o fato de que eles não sabem por que razão alguns pares de  gene sondas funcionou melhor do que outros pares, e como realizar a  tarefa muito mais difícil de infectar por completo todas as células do organismo, do que simplesmente infectar todas as células em um lâmina vítrea de laboratório. Também é provável que seja uma abordagem cara e difícil de se adaptar para configurações de baixa renda. No entanto, é encorajador que simplesmente usando duas sondas em vez de um gene tem restaurado a potência, o que poderia ser uma forma de incrivelmente precisa de remover o HIV do corpo humano.

Gus Cairns

Published: 20 July 2016

Traduzido por Cláudio Souza do Original no AIDSMAP intitulado HIV will only be cured with combinations too, conference delegates hear Revisado por Mara Macedo em 21 de julho de 2016 A.D.

References

Ananworanich J. Effect of vorinostat, hydroxychloroquine and maraviroc combination therapy on viremia following treatment interruption in individuals initiating ART during acute HIV infection.Towards a Cure 2016 workshop, Durban, South Africa. Abstract OA3-5LB.

• This was also presented as abstract no TUAX0101LB at the main aids216 conference – seehttp://programme.aids2016.org/Abstract/Abstract/10535

Fauci A. Addressing HIV Persistence: Challenges and Opportunities. Keynote address, Towards a Cure 2016 workshop, Durban, South Africa.

Nijhuis M. Combinatorial CRISPR/Cas9 approaches targeting different steps in the HIV life cycle can prevent the selection of resistance. Towards a Cure 2016 workshop, Durban, South Africa. Abstract OA3-3. 2016.

• This was also presented as abstract no WEPEA022 at the main Aids 2016 conference – seehttp://programme.aids2016.org/Abstract/Abstract/4228