艾滋病有生命

易受光免疫疗法影响的 HIV 细胞

图像 АндрейБакланPixabay

C易受光免疫疗法影响的 HIV 细胞代表了一项突破! 并且,针对这些问题,我们提出了光免疫疗法 (PIT) 的应用,不仅针对表达 HIV Env 的细胞,而且还针对 HIV。 以前,我们展示了与光敏剂偶联的抗人 gp41 抗体 (7B2) 

阳离子或阴离子 (PS) 可以靶向并特异性杀死表达 HIV Env 的细胞。 

在这里,我们的光解研究表明,光免疫偶联物 (PIC) 在表达 HIV Env 的细胞膜上的结合足以诱导由于单线态氧对膜的物理损伤而导致的坏死细胞死亡,这与 PS 的类型无关。 

这一发现说服我们使用两种 HIV-1、X4 HIV-1 NL4-3 和 JR-CSF 病毒株来研究 PIC 病毒的光灭活。 我们注意到 PIC 可以破坏病毒株,可能是通过对 HIV 包膜的物理损坏。 总之,我们报告了 PIT 作为针对 HIV 和 ART 免疫疗法的可能双重工具的应用,分别杀死表达 HIV 和无细胞 HIV 的细胞。

恢复病毒血症

接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的患者体内仍存在 HIV 感染的细胞,如果停止 ART,病毒血症会复发。 此外,世界卫生组织 (WHO) 最近的调查显示,在对 HIV 至关重要的抗逆转录病毒药物的耐药性增加方面,存在一个令人担忧的因素。 (3) 目前,ART 旨在将病毒载量保持在检测限 (BDL) 以下 当前的商业测试,阻止病毒复制并阻止病毒库的传播或生长以保护 CD4 + T 细胞, 但其使用受到药物长期靶器官毒性和病毒耐药性扩大的限制。

 

此外,即使在接受 ART 治疗时,持续的低水平病毒血症可能仍然存在,这可能来自药物渗透率低的组织或潜伏感染细胞中残留的病毒复制。 (5-7) 更进一步,HIV 感染细胞的克隆扩增可导致 HIV 储存库的大小。 (8) 同样,在“长期抑制性 ART”之后盛行的有缺陷的 HIV-1 前病毒 (9)(虽然不能产生完整的复制循环),将产生 HIV mRNA 和 HIV 蛋白,这将有助于尽管在 ART 期间血浆 HIV-RNA BDL 水平多年,但与 HIV 相关的有害微炎症。 (10) 

 

事实上,在长期接受“抑制性”抗逆转录病毒治疗的个体中,会减少淋巴细胞中 HIV 病毒库大小的抗增殖药物将减少总 HIV DNA 并减少 CD4+ T 细胞上的细胞活化标记。 (11) 因此,这需要设计 ART 的治疗替代方案和新策略,以直接杀死潜伏感染的细胞或携带有缺陷的原病毒的细胞, 这可能会解决 ART 和免疫疗法 (IT) 的局限性,在不使用抗逆转录病毒药物的情况下实现 HIV 缓解。

先前存在的阻力

已经研究了几种成功有限的免疫治疗策略,以使用针对 HIV Env 的抗体特异性杀死 HIV 感染的细胞。 (12) 这些结果中的大部分取决于循环/储备株先前存在的抗性,并且在所有情况下,病毒血症在 MAb 衰变或停止后迅速恢复。 (13) 因此,对抗病毒耐药性的预先存在和从头发展的策略仍然是基于抗体的 HIV 治疗的目标。 慢性感染.

 

在急性感染中,抗体与毒性更强的药物结合,包括化学药物如阿霉素 (14) 或免疫原性毒素如蓖麻毒素 (15,16) 普利其林 (17) 和志贺毒素 (18) 可能是可以耐受的 作为短期解决方案,以确保快速和完全的细胞毒性来治疗急性感染. (19) 相反,为了治疗慢性感染,如 HIV 感染,更适合长期使用且效果更持久的基于抗体的免疫疗法可能是理想的候选药物。

 

最近,我们推出了 HIV 光免疫疗法 (HIV PIT),作为一种新兴的抗 HIV IT,它通过用光敏剂 (PS) 靶向表达 HIV Env 的细胞武装 HIV MAb。(20) PIT 是常规光动力疗法 (PDT) 的靶向形式,通过 PS 与靶向特定细胞表面受体的 MAb 结合实现。 (21,22) 

 

特定波长的非电离光可以激活 PS 杀死细胞,产生活性氧 (ROS),包括过氧化氢、羟基自由基、超氧化物和单线态氧。 (20,21) 在根除受感染细胞方面,PIT 比免疫毒素 (IT) 或放射免疫疗法 (RIT) 具有某些优势。 (23) 

 

在 PIT 中,目标选择不仅取决于抗体,还取决于与时间和局部照射相关的光。 此外,PIT 是一种微创疗法,比 IT 或 RIT 更安全、更便宜,(21) 使 PIT 成为治疗 HIV 等慢性感染的合适候选者。 

单克隆抗体 7B2

我们最近关于 PIT 的发现有助于为该列表增加更多优势。

在之前的研究中,我们通过将抗人 gp41 抗体 (7B2) (24) 与两种 PS、阳离子卟啉和阴离子 IR700 结合,产生了两种不同的光免疫偶联物 (PIC)。

我们采用两种不同的抗体偶联策略:使用酞菁染料 IRDye700DX (25) 的赖氨酸偶联和使用含叠氮化物的卟啉与通过二硫键连接的紧张炔的“点击”偶联。 (26) MAb 7B2 是一种非中和抗体,可识别表达 HIV Env 的病毒颗粒和细胞。 (27) 

 

我们证明目标光毒性与 PS 有效载荷无关。

在这项研究中,PIC 之间的比较在辐照过程中 PIC 的物理和免疫学变化以及体外细胞毒性机制方面很有趣。 靶向光毒性似乎与细胞内化无关,尽管它依赖于 PSs 产生的单线态氧,这会物理损坏抗体和细胞膜。 

 

这一发现说服我们使用 HIV-1 菌株研究 PIC 病毒的光灭活。 与其他 HIV 免疫偶联物不同,我们观察到 PIC 会杀死表达 HIV Env 的细胞并破坏病毒,因此它们可以被视为 ART 的工具。

结论

 

尽管进行了数十年的终生抗病毒治疗,但感染 HIV 的细胞仍会非常缓慢地从体内清除,(1) 阻止在一个人的一生中完全消除 HIV。 

 

同时,艾滋病毒对 ART 的耐药性对全球艾滋病毒治疗的增长构成严重威胁。 (3) 已经研究了几种使用 Env 病毒特异性抗体的 IT 策略来激活该途径 凋亡的 杀死潜伏感染的细胞。 (12,43)

但这些 TI 依赖于细胞内化,无法摧毁 HIV 病毒。

 

该研究表明,PS 抗体构建体中的兴奋 PS(卟啉和 IR700)可导致抗体聚集。 

 

当 PIC 在细胞膜上与 HIV Env 结合时,受照射的 PS 抗体结构的物理变化会损坏细胞膜并导致细胞坏死而不内化。 我们表明单线态氧在该反应中起着关键作用。 这一发现说服我们研究使用 PIC(图形图像)消灭 HIV 的可能性。 对 HIV 毒株和 HIV 感染细胞的靶向光毒性是 ART 可能的双重组合,包括治疗对抗逆转录病毒药物具有抗性的 HIV 毒株。 更重要的是,作为专门的非侵入性 IT,可杀死 HIV 感染细胞并根除 HIV 感染的持续储存库,并可能因残留病毒复制而破坏 HIV, PIC 可以成为治愈 HIV 的重要工具。 

 

这种机制可以在没有抗逆转录病毒药物的情况下减轻 HIV 相关的微炎症和/或实现 HIV 缓解。 此外,该策略的结果可能转化为针对具有类似病毒复制机制的其他包膜病毒的病毒 PIT,例如 HBV 和 HTLV, 导致慢性但无法治愈的感染。

克劳迪奥·索扎(CláudioSouza)译自原文为 光致光敏剂-抗体结合物杀死表达 HIV 包膜的细胞,同时灭活 HIV 上16/08/2021

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