艾滋病有生命

新方法的 HIV 治疗研究

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根据在第 11 届国际艾滋病学会 HIV 科学大会(IAS 2021)上提出的研究,在免疫系统发生广泛损害之前过早开始抗逆转录病毒治疗可改善功能性治愈的前景。

 

然而,不幸的是,  大多数艾滋病毒感染者被诊断出来并在以后开始治疗。, 期间 慢性感染. 另一项研究发现,阻断白介素 10 和 PD-1 的抗体组合可以帮助控制病毒,而无需抗逆转录病毒药物,即使在这个后期阶段也是如此。

早期治疗与较小的水库有关 

初次感染后不久,HIV 在长寿命的静息 T 细胞中建立了一个长期的无活性病毒库。 尽管抗逆转录病毒药物可以控制病毒复制,但它们并不能消除这些潜伏的病毒疗法,它们可以在停止治疗时恢复病毒的产生—— 治愈艾滋病毒的主要障碍.

一项针对XNUMX名患者的研究显示XNUMX名患者已治愈HIV

来自澳大利亚墨尔本大学的 MBBS 博士 Edwina Wright 及其同事评估了乳腺癌计数之间的关联。 CD4 T细胞 以及在 START 试验(抗逆转录病毒治疗的战略时机)开始时开始治疗的人的病毒库大小。 正如之前报道的那样, START 表明,开始治疗时 CD4 计数高于 500 的人患病和死亡的风险低于等到低于 350 的人。

 

Wright 及其同事比较了 39 名开始抗逆转录病毒治疗且 CD4 计数为 500 至 599、60 名接受抗逆转录病毒治疗的患者的病毒库大小、600 至 799 的计数以及 50 名接受抗逆转录病毒治疗的患者的病毒库大小为 800。 .

 

O “脱氧核糖核酸” 与开始 CD4 计数为 800 至 600 或 799 至 500(分别为每百万个细胞 599、16 和 30 个拷贝)的人相比,开始治疗时 CD68 计数高于 XNUMX 的人的 HIV 总数较低。 

 

在以最高水平的 CD4 开始治疗的人中,血浆中的 HIV 'RNA' 也显着减少。 根据一项测量,开始时 CD4 计数高的人的 T 细胞活化较低。 女性和老年人的 HIV DNA 总量低于男性和年轻人。

 

研究结果表明,在治疗前将 CD4 水平保持在至少 800 的人“具有增强的清除潜伏感染细胞的能力,并且可能构成一个可以从介入治疗研究中受益的亚组,”研究人员总结道。

 

在另一项研究中,Gilead Sciences 的 Brian Moldt 及其同事比较了病毒库的大小和多样性,以及在不同阶段开始抗逆转录病毒治疗的人对实验性广泛中和抗体 elipovimab(以前称为 GS-9722)的 HIV 易感性。 

 

目前正在研究用于 HIV 治疗和预防的广泛中和抗体针对病毒的保守部分,这些部分在不同菌株之间几乎没有变化。

 病毒反弹

该研究根据人们开始抗逆转录病毒治疗的时间将他们纳入四个队列:感染的早期阶段(称为 Fiebig I 或 II 期)、首次检测到 HIV 抗体的时间(Fiebig III 期或 IV 期)、晚期急性感染(三个月或更短)和早期慢性感染(六个月或更短)。 64 名参与者接受了三到五年的治疗,并且 CD4 计数很高。

在较早开始治疗的两组中,T 细胞中的总 DNA 较低。 晚期急性组水平低于早期慢性组,但差异无统计学意义。 早期开始治疗的人病毒多样性较低,对脂肪瘤的易感性也较高。

 

研究人员总结道:“在 Fiebig I-IV 期间开始 [抗逆转录病毒治疗] 的个人将是概念验证治愈试验的理想目标人群,因为 HIV 病毒库更小且多样性更少。”

最后,巴黎巴斯德研究所的 Caroline Passaes 博士及其同事评估了早期抗逆转录病毒治疗对治疗后控制或停药后维持病毒抑制能力的影响。 该研究被称为 pVISCONTI(灵长类动物的“p”),正在使用猴子模型来更多地了解在人类中观察到的病毒控制的潜在因素。 VISCONTI 法国队列.

12只猴子

研究人员观察了 12 只在初次感染期间(暴露后 28 天)开始联合治疗的 SIV(HIV 的猿猴表亲)猴子,12 只在慢性感染期间(感染后 17 个月)开始联合治疗的猴子,以及 XNUMX 只没有接受治疗的猴子。 治疗两年后,停用抗逆转录病毒药物。

病毒反弹(定义为 病毒载量 与慢性感染相比,在原发性感染期间开始治疗的猴子延迟超过 1.000)。 此外,原发感染组82%的猴子达到治疗后控制(病毒载量低于400),而慢性感染组为25%,未治疗组仅为12%。 抗 SIV CD8 T 细胞活性在感染时较弱,在停止治疗后增加,特别是在早期开始治疗的猴子中,并且在治疗后控制者中更强。

以后感染怎么办? 

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虽然研究人员同意过早开始抗逆转录病毒治疗可以改善治疗之外的 HIV 控制前景,但这对大多数较晚开始治疗的人几乎没有帮助。

因此,亚特兰大埃默里大学的研究生 Zachary Strongin 和他的同事研究了一种可以对更多人有效的功能性治疗方法。 他们使用猴子模型评估了在最初慢性感染期间开始抗逆转录病毒治疗的动物中阻断白细胞介素 10 (IL-10) 和 PD-1 的抗体组合。

IL-10 是一种抑制 T 细胞活性的抗炎细胞因子。阻断 IL-10 会导致 T 细胞存活率降低,抑制性受体的表达降低,以及滤泡辅助 T 细胞(携带潜伏病毒的 CD4 细胞亚群)减少。

PD-1 是一种免疫检查点,可作为 CD8 T 细胞的刹车。 广泛用于癌症免疫治疗的 PD-1 检查点抑制剂抗体可恢复 T 细胞活性。在慢性 HIV 感染或 SIV 治疗期间,IL-10 的产生和 PD-1 的表达都会升高。

这些抑制信号使 T 细胞处于非活动状态并维持持久的病毒库。 如果只有一个被阻止,这两种机制似乎可以进行补偿,因此将它们结合起来是一种很有前途的方法,Strongin 说。

 

SIV 的侵略性毒株

研究人员观察了 28 只猴子,它们的 SIV 高致病性毒株会导致高病毒载量。 加州大学旧金山分校的医学博士 Steven Deeks 没有参与这项研究,他指出这是一个更好的模型 艾滋病毒 在人类中,因为以前的治疗研究通常使用更容易抑制的致病性较低的 SIV 或 HIV 菌株。

猴子在感染六周后开始抗逆转录病毒治疗,并与它们一起呆了一年多。 抗逆转录病毒药物治疗 16 个月后,10 只猴子接受了 IL-10 和 PD-1 抗体治疗,10 只猴子只接受了 IL-10 抗体治疗,14 只接受了安慰剂治疗。 每三周通过静脉输注给予抗体。 在前四次给药后停用抗逆转录病毒药物,然后单独继续试验性治疗 XNUMX 周。

不到三周的病毒反弹

所有猴子在停止抗逆转录病毒治疗后三周内都经历了病毒反弹,但在单独接受 IL-10 抗体或与 PD-1 抗体联合治疗的猴子中,病毒水平显着降低。 在停止治疗后的初始跳跃后,双抗体组的新病毒设定点建立在约 50 个拷贝,而其他两组约为 100.000 个拷贝。

接受这两种抗体的 10 只动物中有 1.000 只在病毒反弹后的某个时间点经历了低于 10 拷贝的病毒抑制,而 IL-XNUMX 抗体组中有 XNUMX 只,安慰剂组只有 XNUMX 只; 有些甚至具有稳定的检测不到的病毒载量。 Strongin 说,由于高致病性 SIV 菌株,病毒水平“非常低”。

更好地了解疾病

在最后一剂抗体后,联合组的病毒载量减少了 4 个对数级。 与他们的治疗前水平相比,而其他两组的人减少了 1,7 log。 联合用药组中的大多数人在停用抗体后仍能保持数周的病毒控制。 然而,实验性治疗不能被视为治愈,因为在停用抗体后病毒会反弹。

艾滋病毒/艾滋病得到充分解释

无不良影响

接受治疗的动物均未出现全身不良事件,但有些动物出现局部粘膜炎症。 Strongin 说,更好地了解这些影响“对于为未来的研究提供信息至关重要”。

Strongin 总结说,IL-10 和 PD-1 抗体的组合导致“在大多数动物没有抗逆转录病毒治疗的情况下持续和强大的病毒控制”,并补充说结果“具有实现病毒缓解的真正潜力”。

T克劳迪奥·索萨 (Cláudio Souza) 翻译,来自 HIV 治愈研究的新方法中的原文

 


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