Pneumonia Relacionada ao HIV ou Pneumocistose

Pneumocistose, ou pneumonia por HIV é uma das doenças oportunistas mais traiçoeiras e perigosas.

E se3nti-me impotente e estupefato ao aompanhar uma família perder um de seus entes mais queridos. Assim, talvez uma falha minha, que estou tentando minimizar agora.

Pneumonia Relacionada ao HIV e Pneumocistose Karinee

Pneumocistose foi algo que eu, Cláudio, vi em um triste desfile de pessoas. E me doi dizer que, de alguma forma, morreram sufocadas em suas próprias secreções!

Não darei nomes. Até porque me custa lembra-los! Me bastam seus rostos.

Em tempos antigos, sem TARV, esta era uma realidade com grande possibilidade de “materialização” e, com ela, raramente o resultado era “sobrevivência”. E eu digo que determinadas sobrevivências podem ser crueldades!

E esta sobrevivência…

Uma Resumo

Nos últimos 30 anos, grandes avanços foram obtidos em nossa compreensão do HIV/AIDS e da Pneumonia por Pneumocystis a Pneumocistose. Entretanto, ainda existem lacunas significativas. Pneumocystis é classificado como um fungo e é específico da espécie hospedeira.

E, no entanto, falta  uma compreensão do seu reservatório. E o modo de transmissão e patogênese é incompleto.

O Pneumocistose continua a ser um frequente diagnóstico na  definição de infecção por HIV como caso de AIDS. É uma pneumonia oportunista frequente nos Estados Unidos e na Europa.

Porém, há a falta de mais dados epidemiológicos para comparação a outras áreas do mundo que, infelizmente, seguem estão sobrecarregadas com os casos de infeção por HIV e AIDS.

O Agente da Pneumonia por HIV, o Pneumocystis Não Pode Ser Cultivado

Pneumocystis não podem ser cultivados, e broncoscopia com lavado bronco-alveolar é o procedimento padrão ouro para diagnosticar Pneumocistose, mas testes diagnósticos não invasivos e biomarcadores são promissores e devem ser validados.

Sobre a bronquioscopia eu tenho um pequeno relato a exibir. Em um dado momento da vida, creio que entre 1996 e 1997 eu estava acompanhando uma amiga, que eu conheci no CEFRAN que era ali nos fundos da Universidade do Largo São Francisco, no centro de São Paulo, em um exame no CRT-A, ainda na Antônio Carlos quando uma pessoa adentrou a sala de espera, mas sustendo-se ereto, visivelmente baqueadfo quando minha amida lhe disse:

-Cara, poõe a mão na parede…

=”Que parede, ele respondeu”, e rimos. Rimos pois parte da nossa fortaleza apoiava-se justamente em nossa capacidade de reagir bem ao grande mal”!.

Tornamo-nos realmente fortes no dia em que aprendeemos a rimo-nos de nossas próprias tragédias” /Sir Winston Churchill/ – Este sim, um padrão ouro!

O trimetoprim-sulfametoxazol é o tratamento de primeira linha e o regime de profilaxia recomendados. Entretanto, a resistência à droga sulfametoxazol-trimetoprim é uma preocupação emergente. O estudo Internacional de Pneumonias Oportunistas associadas ao HIV (IHOP) foi estabelecido para abordar essas lacunas de conhecimento. Esta revisão descreve os recentes avanços na patogênese, epidemiologia, diagnóstico e manejo da Pneumocistose associada à infecção por HIV.

Pneumonia Relacionada ao HIV, a Pneumonia Pneumocystis 

A proeminência da Pneumocystis pneumonia por(Pneumocistose) como um arauto da epidemia do HIV/AIDS e como uma das principais causas de morbidade e mortalidade associadas ao HIV tem atenção e recursos sobre esta pneumonia uma doença oportunista anteriormente incomum.

Nos últimos 30 anos, grandes avanços foram feitos em nossa compreensão do HIV / AIDS e do Pneumocistose, mas ainda há lacunas significativas. Esta revisão descreve os avanços recentes na patogênese, epidemiologia, diagnóstico e manejo de Pneumocistose associada ao HIV e áreas contínuas de pesquisa clínica e translacional que fazem parte do estudo Internacional de Pneumonias Oportunistas associadas ao HIV (IHOP) e os Estudos Longitudinais de HIV- Infecções pulmonares e complicações associadas (Lung HIV).

Pneumocystis é um eucarioto oportunista que é classificado como um fungo (1). O gênero Pneumocystis infecta espécies de mamíferos e é específico da espécie hospedeira. A infecção em humanos é causada por Pneumocystis jirovecii; Pneumocystis carinii refere-se atualmente a uma das Pneumocystis espécies deque infecta ratos.

ANTECEDENTES E PATOGÊNESE

Os seres humanos são um reservatório de P. jirovecii, embora a relação exata não seja completamente compreendida e os reservatórios ambientais também tenham sido sugeridos. A infecção primária ocorre precocemente na infância, provavelmente se manifestando como uma doença autolimitada do trato respiratório superior (2, 3), e a maioria das crianças em todo o mundo tem anticorpos detectáveis entre 2 e 4 anos de idade (4-6).

Estudos em animais demonstram que o Pneumocystis é transmitido de animal para animal por via aérea. Estudos em animais também demonstram que animais portadores de Pneumocystis desenvolvem Pneumocistose após imunossupressão (reativação de infecção latente) e que animais imunocomprometidos livres de  Pneumocystis esenvolvem Pneumocistose após exposição a animais imunocomprometidos infectados com Pneumocystis (nova infecção exógena) e a animais imunocompetentes que são colonizados por Pneumocystis.

Surtos de Pneumocistose

Numerosos relatos de surtos de cluster de Pneumocistose entre diferentes populações imunocomprometidas apoiam a transmissão de pessoa para pessoa e a recente aquisição de infecção na patogênese da Pneumocistose em humanos.

Além disso, a tipagem molecular dede P. jirovecii locos genéticosde pessoas com Pneumocistose demonstrou a diversidade de P. jirovecii infectando humanos e forneceu evidências moleculares de suporte à transmissão inter-humana e infecção recente (7-9).

              Pneumonia Relacionada ao HIV 

Antes da epidemia do HIV / AIDS, o Pneumocistose era incomum.

De novembro de 1967 a dezembro de 1970, um total de 194 pacientes foram diagnosticados com Pneumocistose e relatados ao Centers for Disease Control, que era o único fornecedor de pentamidina isetionato, o único tratamento para Pneumocistose na época (10).

Em 1981, dois relatos de Pneumocistose em 15 homens previamente saudáveis que tiveram relações sexuais com outros homens e / ou que eram usuários de drogas injetáveis anunciaram o início da pandemia de HIV / AIDS (11, 12) que atualmente afeta cerca de 33,4 milhões de pessoas em todo o mundo e causou uma estimativa de 25 milhões de mortes (13).

O Pneumocistose é um diagnóstico frequente de definição de AIDS nos Estados Unidos e na Europa. Em seu auge nos Estados Unidos, o Pneumocistose foi o principal diagnóstico definidor de AIDS e foi responsável por mais de 20.000 novos casos de AIDS por ano, de 1990 a 1993 (14-17).

Sem Referências

Nesta época, o desastre foi mais do que cruel para comigo, levando mil à minha direita e dez mil à minha esquerda, tantas vezes e de tantas formas que este trecho dos salmos mais me pareceu sadismo do que qualquer coisa. Mil vezes em mil pela direita e dez mil vezes em mim, pela esquedar… Sim, naqueles dis, mepareeria melhor e mas justo que acontece assim. Um funeral por dia. As vezes dois.

Isso é crueldade mesmo que para comigo. E, um pouco mais que isso. Cinismo é a única palavra cordata para tal!

Aí vem um patete, diz que não tem “estas referências” e pede desculpas!

A única amiga para sempre, me parece que o Braga tinha mesmo razão, é a morte.

Na Europa, o Pneumocistose foi a principal doença definidora de AIDS no Relatório de Vigilância de HIV / Aids da Organização Mundial de Saúde 2008, respondendo por 16,4% dos casos de AIDS diagnosticados em adultos e adolescentes naquele ano (18).

O Pneumocistose continua sendo uma das principais causas de AIDS nas coortes norte-americanas e européias contra o HIV.

No Antirretroviral Therapy Cohort Collaboration, uma rede composta por 15 coortes norte-americanas e européias estabelecidas em 2000, o Pneumocistose foi o segundo evento mais frequente de definição de AIDS após a candidíase esofágica (19).

O Pneumocistose continua sendo uma importante causa de pneumonia associada ao HIV, mas as taxas de Pneumocistose diminuíram.

San Francisco e a Pneumonia Relacionada ao HIV, a pneumocistose

No Hospital Geral de São Francisco, quase 1.000 casos de Pneumocistose associada ao HIV foram diagnosticados microscopicamente de 1990 a 1993 (média de 250 casos por ano).

Este número diminuiu para 20 a 30 casos por ano. A maioria desses casos ocorreu em pessoas que não estavam recebendo terapia anti-retroviral ou profilaxia da Pneumocistose, e muitos desconheciam sua infecção pelo HIV no momento da apresentação (21, 22). Esta experiência é semelhante em outras instituições, onde 23 a 31% dos casos de Pneumocistose relatados ocorreram em pacientes que foram recentemente diagnosticados com infecção pelo HIV no momento da Pneumocistose (21, 23, 24).

Número anual de casos confirmados microscopicamente de Pneumocystis Pneumonia por(Pneumocistose) diagnosticados no San Francisco General Hospital, 1990–2009. ART = terapia anti-retroviral.

A Pneumocistose associada ao HIV é relatada em taxas variáveis em todo o mundo (25, 26). Estudos clínicos na África que realizaram broncoscopia com lavado broncoalveolar (LBA) em pacientes infectados pelo HIV com pneumonia relatam que Pneumocistose foi responsável por 0,8 a 38,6% dos casos (26-28). No Hospital Mulago, em Kampala, Uganda, a frequência de Pneumocistose entre pacientes infectados pelo HIV hospitalizados com suspeita de pneumonia que tiveram baciloscopia negativa resistente ao ácido e submetidos a broncoscopia diminuiu de quase 40% das broncoscopias para menos de 10% (28, 29). No entanto, a mortalidade associada ao Pneumocistose permanece alta. Embora sua incidência atual seja baixa em Uganda, os pacientes com Pneumocistose tiveram uma mortalidade mais alta (75%, 3/4) do que aqueles com tuberculose pulmonar com cultura positiva (31%, 59/190) ou pneumonia criptocócica (10%, 1 / 10) (30).

APRESENTAÇÃO E DIAGNÓSTICO

Classicamente, a Pneumocistose associada ao HIV apresenta-se com febre, tosse não produtiva e dispneia. Os sintomas podem ser sutis no início, mas progredir gradualmente e podem estar presentes por várias semanas antes do diagnóstico. Esta apresentação difere daquela tipicamente observada em pacientes imunocomprometidos não portadores de HIV com Pneumocistose nos quais a duração dos sintomas é freqüentemente muito menor (31). O exame do pulmão geralmente é normal, mas, quando anormal, o estertor inspiratório é o achado mais comum.

Radiografia do Torax Imprescindível para a Diagnose

A radiografia de tórax é a base da avaliação diagnóstica e demonstra opacidades bilaterais, simétricas, reticulares (intersticiais) ou granulares (Figura 2) (32, 33). A Pneumocistose também pode apresentar pneumotórax ou pneumotórax bilateral. Embora relativamente incomum, o pneumotórax apresenta um problema difícil, muitas vezes exigindo manejo prolongado do dreno torácico. Ocasionalmente, a Pneumocistose apresenta uma radiografia de tórax normal.

Nestes casos, a tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) pode ser útil. A TCAR do tórax demonstra áreas irregulares de opacidade em vidro fosco (Figura 3) (34).

É preciso buscar evitar a pneumocistose! E o melhor modo é tratando-se, após testar-se!

Para isso, conte os trinta dias dajanela imunológica e teste-se! O exame dos SUS é sim, confiável e não me fale em sintomas, depois de trinta dias é somatização

Psicossomática é uma ciência

Embora a presença de opacidades em vidro fosco seja inespecífica para a Pneumocistose, sua ausência argumenta fortemente contra o diagnóstico de Pneumocistose, e nenhum outro teste diagnóstico para Pneumocistose ou tratamento com Pneumocistose é geralmente garantido nesses casos (34).

Não há uma abordagem universal para o gerenciamento de suspeita de Pneumocistose. Algumas instituições tratam empiricamente esses indivíduos, enquanto outros buscam um diagnóstico definitivo.

Independentemente da abordagem selecionada, recomenda-se um acompanhamento rigoroso, pois a apresentação do Pneumocistose pode se sobrepor às de outras pneumonias associadas ao HIV, e os pacientes infectados pelo HIV podem ter mais de uma pneumonia concomitante.

Tomografia Computadorozada

Tomografia computadorizada de alta resolução do tórax demonstrando as opacidades em vidro fosco características em um paciente infectado pelo HIV com Pneumocystis pneumonia porque tinha uma radiografia de tórax normal (cortesia de L. Huang, usada com permissão).

Não Pode Ser Cultivada

Pneumocystis não podem ser cultivados, e o diagnóstico de Pneumocistose depende da visualização microscópica de formas císticas ou tróficas características em espécimes respiratórios obtidos com maior frequência de indução de escarro ou broncoscopia.

A broncoscopia com LBA é considerada o procedimento padrão ouro para diagnosticar a Pneumocistose em pacientes infectados pelo HIV e tem uma sensibilidade relatada de 98% ou mais (20). No entanto, a broncoscopia requer pessoal especializado, salas e equipamentos, além de ser dispendiosa e ter um risco associado de complicações.

Assim, a broncoscopia é limitada em sua disponibilidade em muitas áreas do mundo que estão sobrecarregadas com HIV / AIDS, e um procedimento não invasivo preciso para diagnosticar a Pneumocistose seria um avanço clínico significativo.

A Limitação da Bronquioscopia E Mesmo A Violência do Processo Gerou uma necessidade

O desenvolvimento de ensaios de PCR específicos revolucionou o diagnóstico de muitas doenças infecciosas e ensaios de PCR para P. jirovecii foram desenvolvidos. P. jirovecii

Os ensaios de PCR combinados com amostras de LBA demonstraram ser sensíveis para o diagnóstico de Pneumocistose.

A disponibilidade de ensaios baseados em PCR sensíveis levou a estudos que examinaram se estes ensaios poderiam ser combinados com um procedimento pulmonar não invasivo (quem já fez uma bronquioscopia  o sabe…) para diagnosticar eficazmente Pneumocistose.

Dois estudos do Hospital Geral de San Francisco examinaram amostras de lavagem orofaríngea (OPW; gargarejo) e testaram três ensaios diferentes baseados em PCR, comparando os resultados com amostras de escarro ou LBA induzida e o exame microscópico após a coloração Diff-Quik como padrão-ouro.

OPW-PCR Padrão Ouro

Estes estudos descobriram que a OPW-PCR tinha uma sensibilidade diagnóstica de até 88% e uma especificidade de até 90% para a Pneumocistose (35, 36). Fatores processuais, como a coleta da amostra de OPW antes do início do tratamento com Pneumocistose ou dentro de 1 dia após o início e com o paciente tossir vigorosamente antes da coleta da amostra, aumentaram a sensibilidade do teste.

Embora a sensibilidade de OPW-PCR para Pneumocistose se aproxime da microscopia de BAL e possa exceder a de microscopia de escarro induzida, a OPW-PCR pode detectar P. jirovecii DNA dena ausência de Pneumocistose, resultando em resultados de PCR falso-positivos. A especificidade imperfeita da PCR para a Pneumocistose provavelmente está relacionada à natureza altamente sensível desses ensaios e ao fato de que pacientes infectados pelo HIV e outros pacientes podem ser colonizados com Pneumocystis (isto é, o Pneumocystis DNA deé detectado por PCR na ausência de Pneumocistose) (37, 38).

Muitos Estudos Ainda são necessários

Mais estudos são necessários para determinar se a aplicação de um “cut-off” em ensaios quantitativos de PCR pode ser usada para distinguir entre aPneumocistose e Pneumocystis colonização de.

Os ensaios de plasma e soro foram estudados para o diagnóstico de Pneumocistose. Um ensaio examinou a S-adenosilmetionina plasmática (SAM ou AdoMet) como um potencial biomarcador para Pneumocistose. SAM é um importante intermediário bioquímico envolvido em reações de metilação e síntese de poliamina (39, 40). O raciocínio original para o desenvolvimento de um ensaio SAM foi que o Pneumocystis não possui uma sintetase de SAM e, portanto, é incapaz de sintetizar seu próprio SAM e deve coletar esse intermediário do hospedeiro (um estudo subsequente demonstrou que o Pneumocystis possui uma sintetase SAM funcional) (41).

Assim, pacientes com Pneumocistose podem ter baixos níveis de SAM.

Uma série de estudos de Nova York descobriu que os níveis plasmáticos de AdoMet poderiam ser usados para distinguir entre pacientes infectados pelo HIV com Pneumocistose e aqueles com pneumonia não-Pneumocistose e indivíduos controles saudáveis (39, 40).

Em um estudo, pacientes com Pneumocistose tinham níveis plasmáticos AdoMet significativamente mais baixos em comparação com pacientes com pneumonia não-Pneumocistose (pneumonia bacteriana ou TB), e não houve sobreposição nos níveis de AdoMet entre esses dois grupos de pacientes (40). Um estudo subsequente que mediu a SAM no soro encontrou níveis sobrepostos entre pacientes infectados pelo HIV com Pneumocistose e aqueles com pneumonia não-Pneumocistose (42).

Se os resultados divergentes desses estudos estão relacionados às diferenças entre os níveis plasmáticos e séricos de SAM, como foi hipotetizado, ou a outros fatores, não está claro, e mais estudos são necessários.

o soro (1-3) -β-D-glucano biomarcador para Pneumocistose

Mais recentemente, o soro (1-3) -β-D-glucano, um componente da parede celular de todos os fungos, incluindo Pneumocystis, tem sido investigado como um biomarcador para Pneumocistose porque os pacientes com Pneumocistose podem ter níveis altos (43, 44).

Um relato descobriu que pacientes com Pneumocistose com e sem infecção por HIV subjacente apresentavam níveis séricos de (1-3) -β-D-glucana significativamente mais elevados em comparação com pacientes sem Pneumocistose (43). Usando um ponto de corte de 100 pg / ml, outro estudo relatou uma sensibilidade diagnóstica de 100% e uma especificidade de 96,4% (44). O (1-3) -β-D-glucano é elevado em várias pneumonias fúngicas, e este teste não consegue distinguir entre etiologias fúngicas (por exemplo,Pneumocistose e Aspergillus espécies de). Assim, embora os resultados desses testes diagnósticos ou biomarcadores não invasivos sejam promissores, uma validação adicional é necessária, e a broncoscopia com LBA continua sendo o teste de diagnóstico padrão-ouro para a Pneumocistose.

TRATAMENTO da PCP

O trimetoprim-sulfametoxazol é o recomendado tratamento de primeira linha para Pneumocistose em pacientes infectados pelo VIH com Pneumocistose suave, moderado, e severo, com terapia intravenosa geralmente recomendada para pacientes com doença moderada a grave e terapia oral utilizado para pacientes externos com mais suave doença (45).

Regimes alternativos incluem pentamidina intravenosa, clindamicina mais primaquina, trimetoprim mais dapsona e suspensão de atovaquona.

Os corticosteroides adjuvantes são recomendados para pacientes com Pneumocistose moderada a grave, como demonstrado porPaO2 menor que 70 mmHg ou gradiente alvéolo-arterial de oxigênio maior que 35 mmHg (45). Os pacientes devem iniciar os corticosteróides adjuvantes ao mesmo tempo que a terapia com Pneumocistose é iniciada.

A duração recomendada do tratamento é de 21 dias (45).

No entanto, uma proporção substancial de indivíduos não pode completar um ciclo completo de trimetoprim-sulfametoxazol devido à toxicidade limitadora do tratamento ou é mudada para um regime de tratamento alternativo devido à falha percebida no tratamento (46).

Embora existam apenas dados limitados de ensaios clínicos randomizados prospectivos comparando tratamentos de segunda linha com Pneumocistose, um estudo observacional tri-central e uma revisão sistemática sugerem que a combinação de clindamicina com primaquina é uma alternativa eficaz à pentamidina intravenosa como Pneumocistose de segunda linha tratamento.

Quimio Profilaxia por sulfametoxazol-trimetoprim

Este é é também o esquema de primeira linha recomendado para a profilaxia primária e secundária contra a Pneumocistose . Regimes alternativos incluem dapsona com ou sem pirimetamina e leucovorina, suspensão de atovaquona e pentamidina em aerossol.

Adolescentes e adultos infectados pelo HIV, incluindo mulheres grávidas, devem receber profilaxia de Pneumocistose se a contagem de células CD4 + for inferior a 200 células / μl ou se tiverem história de candidíase oral (profilaxia primária) e após um episódio de Pneumocistose (profilaxia secundária)45).

Pessoas com contagem de células CD4 + abaixo de 14% e aquelas com história de doença definidora de AIDS também devem ser consideradas candidatas à profilaxia de Pneumocistose (45).

Uma vez iniciada, a profilaxia com Pneumocistose é recomendada por toda a vida, mas pode ser descontinuada em adolescentes e adultos infectados pelo HIV que estejam recebendo terapia antirretroviral combinada e tenham respondido com um aumento na contagem de células CD4 + abaixo de 200 / µl para acima de 200 / μl por pelo menos 3 meses (45).

Uma exceção potencial são os pacientes que desenvolveram Pneumocistose quando a contagem de células CD4 + estava acima de 200 células / μl; esses indivíduos provavelmente devem permanecer na profilaxia da Pneumocistose, independentemente da contagem de células CD4 + (45).

Após a descontinuação da profilaxia da Pneumocistose, o risco de Pneumocistose subsequente na terapêutica antirretroviral combinada com uma contagem de células CD4 + sustentada acima de 200 células / μl (e geralmente acompanhado por uma supressão sustentada do ARN do plasma abaixo dos limites de detecção) demonstrou ser extremamente baixos, mas casos raros foram descritos (49).

A profilaxia deve ser retomada se a contagem de células CD4 + cair abaixo de 200 células / μl (45). Dados recentes de uma colaboração de 12 coortes sugerem que a incidência de Pneumocistose é baixa em pessoas infectadas pelo HIV com contagem de células CD4 + de 100 a 200 células / µl e níveis de RNA inferior a 400 cópias / ml, independentemente do uso de profilaxia Pneumocistose, sugerindo que pode É seguro interromper a profilaxia mais cedo, embora sejam necessários dados adicionais (50).

PUTATIVOS-trimetoprim sulfametoxazol RESISTÊNCIA AOS MEDICAMENTOS EM P. carinii

O uso generalizado de trimetoprim-sulfametoxazol para a profilaxia de Pneumocistose tem sido associada com aumentos na bactéria-trimetoprim-sulfametoxazol resistente(51)e tem levantado preocupações sobre a potencial resistência aos fármacos trimetoprim-sulfametoxazol P. jirovecii (52).

Preocupações semelhantes foram levantadas em relação ao uso de atovaquona e potencial resistência a drogas atovaquone (53). A resistência a drogas com trimetoprim-sulfametoxazol também pode resultar em resistência a trimetoprima mais dapsona (uma sulfona), limitando ainda mais as opções terapêuticas disponíveis para tratar (e prevenir) a Pneumocistose. A incapacidade de cultivar P. jirovecii tem dificultado os esforços para documentar a resistência a drogas em Pneumocystis, mas os pesquisadores exploraram essa importante questão examinando mutações genéticas nos genes dihydrofolate reductase (DHFR) e dihydropteroate synthase (DHPS), os alvos enzimáticos de trimetoprim e sulfa (sulfametoxazol e dapsona), respectivamente.

E correlacionando as mutações genéticas observadas com desfechos clínicos (52).

Essa abordagem foi escolhida porque as mutações genéticas da DHFR e da DHPS mostraram causar resistência à droga, como demonstrado em outros microrganismos, como o Plasmodium falciparum (54).

Seis estudos examinaram P. jirovecii mutações deDHFR de pacientes com Pneumocistose com e sem infecção por HIV subjacente nos Estados Unidos, Japão, Europa, África do Sul e Tailândia (55-60). Os dois primeiros estudos relataram que as mutações DHFR eram incomuns e não relacionadas ao uso de trimetoprima como parte da profilaxia de Pneumocistose (isto é, trimetoprim-sulfametoxazol) (55, 56).

Nestes estudos, foram encontradas mutações não sinônimas de DHFR, resultando em substituição de aminoácido (s), em 0% (0/37) e 7% (2/27) das amostras de Pneumocistose.

Trimetropina Não associada a Mutações do Pneumociste Kanrinee

Uma proporção semelhante (4%, 5/128 amostras) foi encontrada no maior estudo até o momento, que também não encontrou uma associação entre o uso de trimetoprima e a presença de mutações não sinônimas de DHFR (59).

Em contraste, um estudo europeu relatou mutações não sinônimas de DHFR em 33% (11/33) das amostras de Pneumocistose (57). Este estudo descobriu que o uso de inibidores de DHFR (trimetoprim ou pirimetamina) para profilaxia Pneumocistose foi associado com a presença de mutações DHFR (P = 0,008) e que a maioria dos pacientes com mutações DHFR estavam recebendo pirimetamina (n = 7) em vez de trimetoprim ( n = 2) como parte de seu regime de profilaxia.

Inibidores de DHFR

Este estudo levanta a possibilidade de que diferentes inibidores de DHFR possam selecionar para diferentes mutações de DHFR ou podem selecionar mutações não sinônimas de DHFR em diferentes freqüências.

Como não foram relatados desfechos neste estudo, não se sabe se a presença de mutações no gene DHFR está associada ao aumento da morbidade, mortalidade ou falha do tratamento com Pneumocistose em pessoas recebendo trimetoprim-sulfametoxazol ou trimetoprima mais dapsona.

Em comparação com seis estudos DHFR, mais de 20 estudos examinaram P. jirovecii mutações de DHP dede pacientes com Pneumocistose com e sem infecção por HIV subjacente na América do Norte, Europa, Ásia, África, América do Sul e Austrália.

Sulfas

A preponderância de estudos sobre DHPS comparados com DHFR refere-se ao fato de o sulfametoxazol ser mais ativo contra Pneumocystis comparado com trimetoprima em modelos animais de Pneumocistose, e, portanto, seria esperado que mutações DHPS fossem mais importantes do que mutações com DHFR para o desenvolvimento de potencial trimetoprim.

Resistência a drogas sulfametoxazol.

Estes estudos reportam uma ampla gama na frequência de mutações DHPS (de 3,7 a 81%) (58, 61, 62).

Em geral, esses estudos também revelam uma variação geográfica nas proporções de mutações DHPS observadas, com as maiores proporções relatadas nos Estados Unidos (São Francisco) e as menores proporções relatadas na Espanha e na África do Sul.

Além disso, alguns estudos relatam um aumento na proporção de mutações DHPS ao longo do tempo (63). Especificamente, duas mutações não sinônimas que resultam em substituições de aminoácidos na posição de aminoácidos 55 (Thr → Ala) e / ou na posição 57 (Pro → Ser) são quase exclusivamente relatadas (64, 65).

Em geral, esses estudos geralmente demonstraram uma associação significativa entre o uso de sulfa (sulfametoxazol ou dapsona) como parte da profilaxia da Pneumocistose e a presença de mutações DHON não-sinônimas (52).

Um Achado digno de Nota

Este achado é digno de nota porque o locus DHPS é bem conservado em Pneumocystis obtidos de outros mamíferos e porque as mutações DHPS são raramente encontradas em primatas não humanos (66), sugerindo que o uso de drogas sulfa por humanos selecionou P. jirovecii mutações DHPS de.

Em vários estudos, a presença de mutações DHPS tem sido associada a resultados ruins em pessoas infectadas pelo HIV com Pneumocistose.

Um estudo relatou que a presença de mutações DHPS foi um preditor independente associado a um aumento de 3 meses de mortalidade (razão de risco ajustada, 3,10; intervalo de confiança de 95%, 1,19-8,06; P = 0,01) (67).

Outro estudo observou que a presença de mutações DHPS estava associada a um risco aumentado de falha do tratamento com Pneumocistose com trimetoprim-sulfametoxazol ou trimetoprim mais dapsona (RR = 2,1; P = 0,01) (68).

Houve falha em tratamentos com trimetoprim-sulfametoxazol

Finalmente, um pequeno estudo relatou que todos os quatro pacientes com mutações DHPS que foram tratados com trimetoprim-sulfametoxazol falharam na terapia com Pneumocistose (69).

Em contraste, outros estudos não conseguiram demonstrar essas associações e, em vez disso, relataram que fatores de risco como baixa albumina sérica e admissão precoce na UTI foram preditores mais fortes de mortalidade por Pneumocistose do que a presença de mutações DHPS (62).

Assim, existe um paradoxo aparente com relação ao significado clínico das mutações e inferências da DHPS relacionadas à resistência putativa à droga sulfametoxazol-trimetoprim.

Contrastantemente

Estudos relatam consistentemente que a maioria dos pacientes com mutações Pneumocistose e DHPS tratados com trimetoprim-sulfametoxazol respondem a esse tratamento (62, 67, 68, 70). No entanto, os pacientes com mutações DHPs que são tratados com trimetoprim-sulfametoxazol tendem a ter piores resultados em comparação com aqueles com DHPS de tipo selvagem, que são tratados com trimetoprim-sulfametoxazol e comparados com aqueles com mutações DHPs que são tratados com uma base não-sulfa- regime (62).

A explicação precisa para estas observações não é clara, mas mutações concomitantes de DHFR, baixos níveis séricos de trimetoprim-sulfametoxazol e fatores do hospedeiro foram postulados como co-fatores potenciais para a falha do tratamento com trimetoprim-sulfametoxazol em pacientes com mutações de Pneumocistose e DHPS.

Nenhum estudo examinou todos esses fatores postulados ao mesmo tempo em pacientes com Pneumocistose. Até que o significado clínico da DHPS e possivelmente das mutações DHFR possam ser melhor definidos, os clínicos que tratam pacientes com Pneumocistose devem usar trimetoprim-sulfametoxazol como terapia de primeira linha em todos os pacientes, a menos que sejam contraindicados por reação alérgica ou efeitos adversos.

Mais um estudo

as longitudinais Estudos de infecções e complicações pulmonares associadas ao HIV (Lung HIV) Estudo é um romance, colaborativo, multi-R01 consórcio de projectos de investigação estabelecidos pelo National Heart, Lung, and Blood Institute ( NHLBI) para examinar uma ampla gama de doenças pulmonares infecciosas e não infecciosas que afetam as pessoas vivendo com HIV / AIDS. Os objetivos específicos do estudo de HIV do pulmão, o desenho do estudo e os protocolos de estudo são descritos no suplemento on-line desta edição. Dentro do Estudo de Lung HIV, oito centros clínicos conduzem seus próprios estudos de pesquisa separados, mas também participam sob a administração do NHLBI e um centro de coordenação de dados para conduzir estudos colaborativos em vários locais e em nível de grupo.

    Cada site clínico tem seu próprio foco de pesquisa. O estudo IHOP enfoca as pneumonias oportunistas, principalmente a Pneumocistose, mas inclui o estabelecimento de um banco de dados clínico e de espécimes que possibilita pesquisas sobre tuberculose, pneumonia bacteriana e outras pneumonias oportunistas. Por exemplo, estudos sobre tuberculose, a pneumonia oportunista dominante na África Subsaariana, são incorporados à infraestrutura do IHOP.            

Mortalidade

Os objetivos específicos do Estudo IHOP incluem:

(1) determinar a frequência e a mortalidade de pneumonias oportunistas associadas ao HIV em uma coorte longitudinal internacional e testar a hipótese de que a Pneumocistose está associada ao aumento da mortalidade.

(2) estimar a sensibilidade e especificidade das ferramentas moleculares para o diagnóstico de Pneumocistose e TB e testar as hipóteses de que as amostras de OPW combinadas com os ensaios de PCR são testes sensíveis para diagnosticar Pneumocistose e TB; e

(3) testar a hipótese de que as mutações do gene DHPS estão associadas a um aumento da morbidade e mortalidade e a explorar mecanismos potenciais para esses desfechos. O IHOP e o Lung HIV estabeleceram bancos de espécimes ligados a dados clínicos, e os pesquisadores interessados em estudar pneumonias oportunistas associadas ao HIV são encorajados a contatar os autores desta revisão.

CONCLUSÕES

A pandemia do HIV / AIDS testemunhou avanços significativos em nossa compreensão do HIV / AIDS e do Pneumocistose, uma das doenças proeminentes associadas à pandemia. Esta revisão descreve os recentes avanços na patogênese, epidemiologia, diagnóstico e manejo do Pneumocistose associado ao HIV e áreas contínuas de pesquisa clínica e translacional que fazem parte do IHOP e dos Estudos do HIV Pulmão. Os estudos de HIV de IHOP e Pulmão estabeleceram um banco de amostras clínicas, acompanhado de dados clínicos para estudos futuros. Dado o declínio na incidência de Pneumocistose, mas sua importância duradoura como causa de morbidade e mortalidade em pacientes infectados pelo HIV e outros imunossuprimidos, este banco de espécimes pode acelerar e aprofundar nossa compreensão sobre P. jirovecii e Pneumocistose.

Conhecer melhor a AIDS pode dar a você uma visão melhor sobre os porquês de ser melhor testar! Neste caso, antes tarde do que nunca, o velho deitado está lá memso, prestes a morrer”

Traduzido por Cláudio Souza, do original em HIV-Associated Pneumocystis Pneumonia

Notas

Apoiadas pelo National Heart Lung e Blood Institute concede HL087713, HL090335 e HL090335-02S1.

Divulgação do Autor: A LH recebeu apoio financeiro da Fundação para Novos Diagnósticos Inovadores (FIND). AC e JLD receberam apoio financeiro da OMS e do FIND.

A SdB e a JK não têm relação financeira com uma entidade comercial que tenha interesse no assunto deste manuscrito. A SM recebeu apoio financeiro da Abbott e da Fundação Gates.

A RFM recebeu honorários por palestras da Gilead e da Merck. PDW, WW e HM não têm relação financeira com uma entidade comercial que tenha interesse no assunto deste manuscrito.