Novo medicamento para HIV, TivicayTM (dolutegravir sódico),

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5 de fevereiro de 2015

Novo medicamento para HIV, TivicayTM (dolutegravir sódico),

é lançado no Brasil pela GSK/ViiV Healthcare

A eficácia da Tivicay, como “terceiro agente”, foi estatisticamente superior ao seu comparador em dois estudos de fase III pivotais e foi não inferior em um terceiro estudo comparativo.
Tivicay teve baixas taxas de descontinuação devido a eventos adversos (1-3%) tanto em pacientes experimentados como em virgens de tratamento.
Apresentação em dose única e baixa interação medicamentosa contribuem para aumentar aderência ao tratamento

Rio de Janeiro, 12 de novembro de 2014 – A GSK/ ViiVHealthcare, uma das líderes mundiais na criação de soluções terapêuticas que ajudam a melhorar a qualidade de vida das pessoas, lança no Brasil TivicayTM (dolutegravir sódico), um novo inibidor da integrase para uso combinado com outros medicamentos antirretrovirais para o tratamento de adultos e adolescentes com mais de 12 anos vivendo com HIV.

Tivicay age inibindo uma enzima usada pelo HIV – conhecida como integrase – durante o seu ciclo de replicação. Ao se ligar ao sítio onde a integrase age, ele bloqueia a “transferência de cadeia”, uma etapa do processo de replicação do HIV, e impede que o DNA viral forme um novo vírus.

Tivicay foi aprovado pelo FDA (órgão regulador americano) em agosto de 2013, pelo Ministério da Saúde do Canadá em outubro de 2013, pela Comissão Europeia em janeiro de 2014 e no mês seguinte pela Anvisa. Os atributos farmacológicos oferecem benefícios tais como a posologia 1 vez ao dia, poucas interações medicamentosas e boa segurança e tolerabilidade.

Em pacientes virgens de tratamento para o HIV, dolutegravir se liga com o complexo de DNA da integrase por oito vezes mais tempo que o inibidor de integrase raltegravir, já adotado no país desde 2009, e 26 vezes mais tempo que o elvitegravir. Essa ligação prolongada é compatível com o potencial de dolutegravir oferecer uma barreira genética mais elevada para a resistência do vírus.

A dose recomendada de Tivicay para a maioria dos pacientes é um comprimido de 50 mg uma vez por dia. Devido à elevada concentração e sua meia vida longa de cerca de 15 horas, a resposta antiviral pode ser mantida até depois da última dose. Para pacientes com resistência documentada ou suspeita de resistência à classe de inibidores da integrase, ou quando ocorrer coadministração com alguns medicamentos, a dose recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia.

O programa de desenvolvimento clínico de Tivicay foi abrangente, incluindo pessoas vivendo com HIV virgens de tratamento, bem como aqueles que já haviam sido tratados com outros medicamentos para o HIV (experimentados) e aqueles que já utilizaram anteriormente inibidores de integrase.

As evidências científicas que respaldam o medicamento incluem dados de quatro ensaios clínicos fase III em que 2.557 adultos receberam tratamento com Tivicay ou um comparador.^1-4 A aprovação do Tivicay também incluiu dados de um quinto estudo em adolescentes de 12 anos ou mais.5

“A aprovação de Tivicay hoje é um avanço importante, abrindo portas para novas combinações de tratamento para pessoas vivendo com HIV no Brasil. O programa de desenvolvimento clínico de Tivicay só foi possível através de parcerias com as pessoas que vivem com HIV e profissionais de saúde participantes, e pretendemos avançar junto com eles, com compromisso absoluto com a resposta global ao HIV/AIDS”, disse o Dr. Dominique Limet , Chief Executive Officer da ViiV Healthcare.

A eficácia da Tivicay como “terceiro agente” foi estatisticamente superior ao seu comparador em dois estudos de fase III pivotais1,2 e foi não inferior em um terceiro estudo comparativo.3 Em ensaios clínicos,1-4 Tivicay teve baixas taxas de descontinuação devido a eventos adversos (1-3%) tanto em pacientes experimentados com em virgens de tratamento.

“O tratamento do HIV não é uma fórmula idêntica que vale para todos, especialmente agora que o tratamento é algo com que os pacientes conviverão por muitos anos”, disse o Dr. John Pottage, Chief Medical Officer, ViiV Healthcare. “Nós continuamos a observar diferenças clínicas mensuráveis entre os tratamentos hoje disponíveis para uso em terapia combinada para combater o HIV. Usando os dados clínicos para Tivicay, médicos e pessoas que vivem com HIV podem considerar plenamente a eficácia contra o vírus e o perfil de segurança de Tivicay.”

O perfil de segurança é baseado em dados agrupados obtidos em estudos clínicos de Fase IIb e de Fase III com 980 pacientes nunca antes tratados, 357 pacientes previamente tratados não expostos a inibidores da integrase e 234 pacientes com falha de tratamento prévio que incluía um inibidor da integrase (incluindo resistência à classe de inibidor da integrase). As reações adversas observadas com maior frequência foram náusea (15%), diarreia (16%) e cefaleia (14%). A reação adversa mais grave observada em um paciente individual foi uma reação de hipersensibilidade que incluiu erupções na pele e efeitos hepáticos graves.

Sobre o programa de estudo clínico de fase III

O SINGLE1 foi um estudo randomizado e duplo-cego que avaliou Tivicay uma vez por dia mais abacavir/lamivudina em comparação com o esquema de comprimido único Atripla®* em 833 pacientes infectados pelo HIV e virgens de tratamento. A supressão virológica em pacientes tratados com um esquema composto por Tivicay, abacavir (ABC) e lamivudina (3TC) foi de 88% (n = 414), nível estatisticamente superior ao resultado para aqueles tratados com efavirenz (EFV), tenofovir (TDF) e entricitabina (FTC) (81% na semana 48, n = 419, p = 0,003 – uma diferença impulsionada principalmente pela interrupção do tratamento devido a eventos adversos).

2% dos indivíduos no esquema contendo Tivicay descontinuaram devido a eventos adversos, contra 10% dos que receberam o comparador (EFV/TDF/FTC – Atripla®*). Para Tivicay, reações adversas de intensidade pelo menos moderada (graus 2-4) e frequência ≥2% foram insônia (3%) e dor de cabeça (2%). Já para Atripla® foram erupção cutânea (6%), tontura (5%), náusea (3%) e insônia, sonhos anormais, dor de cabeça, diarreia e vertigem (2%).

Na semana 48 do SINGLE, não foi observada resistência genotípica ao inibidor de integrase ou aos ITRN do esquema de base no braço que recebeu Tivicay.

O SAILING2 foi um estudo randomizado e duplo-cego de avaliação de Tivicay uma vez por dia versus raltegravir duas vezes por dia em 719 pacientes com HIV que estavam em falha com a terapia atual, mas que não haviam sido tratados com um inibidor da integrase, sempre em combinação com um esquema de base selecionado pelo pesquisador, composto por até dois agentes, incluindo pelo menos um agente completamente ativo.

A supressão viral em pacientes tratados com uma combinação contendo Tivicay (71%, n = 354) foi estatisticamente superior ao resultado para os pacientes tratados com uma combinação contendo raltegravir (64%, n = 361), na semana 48 (p = 0,03).

No geral, a tolerabilidade de Tivicay foi semelhante a de raltegravir, com eventos adversos que levaram à retirada em 3% dos pacientes no esquema com Tivicay versus 4% dos que tomaram o esquema com raltegravir.

Não houve reações adversas surgidas com o tratamento com intensidade pelo menos moderada (graus 2-4) e frequência de ≥2% frequência no braço contendo Tivicay comparado com diarreia em 2% dos pacientes no grupo de raltegravir.

Os vírus de cinco dos 15 indivíduos com dados de resistência após o início do estudo no braço contendo Tivicay tinham evidência de mutações genéticas na integrase surgidas com o tratamento (. No entanto, nenhum desses pacientes teve queda na susceptibilidade a Tivicay ou a raltegravir.

O SPRING-23 foi um estudo randomizado e duplo-cego que avaliou Tivicay uma vez por dia em comparação com raltegravir duas vezes por dia em 822 pacientes infectados pelo HIV e virgens de tratamento, sempre combinado com um tratamento com duplo ITRN em dose fixa. 88% dos pacientes tratados com uma combinação contendo Tivicay 50 mg uma vez ao dia (n = 411) alcançaram supressão virológica (RNA de HIV-1 < 50 cópias/ml), em comparação com 85% dos pacientes no grupo com raltegravir 400 mg duas vezes ao dia (n = 411) em 48 semanas, satisfazendo assim os critérios de não inferioridade de 10%.

A tolerabilidade de Tivicay foi semelhante a de raltegravir, com eventos adversos que levaram à retirada em 2% dos pacientes em ambos os braços. Não houve reações adversas surgidas com o tratamento com intensidade pelo menos moderada (graus 2-4) e frequência de ≥2% tanto no braço contendo Tivicay como no braço de raltegravir.

Na semana 48 do SPRING-2, não foi observada resistência genotípica aos inibidores de integrase ou aos ITRN do esquema de base no braço que recebeu Tivicay.

O VIKING-34 foi um estudo que avaliou Tivicay duas vezes por dia em 183 adultos infectados pelo HIV e recebendo medicamentos, com resistência a múltiplas classes de medicamentos para o HIV, incluindo inibidores da integrase (raltegravir e/ou elvitegravir).

No estudo, os níveis médios de RNA do HIV diminuíram 1,4 log10c/mL após sete dias de tratamento com a adição de Tivicay ao esquema de base. A proporção de participantes do estudo que posteriormente tiveram supressão virológica (RNA de HIV-1 <50 c/mL) com Tivicay acrescido de um esquema de base otimizado foi de 63% na semana 24.

No entanto, foi observada resposta virológica diminuída em pacientes tratados com Tivicay duas vezes ao dia na presença da mutação associada a inibidores da integrase (INI), a Q148, e duas ou mais mutações secundárias na integrase.

A taxa de eventos adversos que levaram à descontinuação foi de 3% dos indivíduos na semana 24.

Reações adversas surgidas com o tratamento no VIKING-3 foram, no geral, semelhantes em comparação com as observadas com a dose uma vez por dia de 50 mg em ensaios de Fase III com pacientes adultos.

A indicação em adolescentes com 12 anos de idade ou mais fundamenta-se numa avaliação de segurança, farmacocinética e eficácia por 24 semanas em um estudo multicêntrico e aberto com pacientes com idades de 12-<18 anos nunca antes tratados com inibidores da integrase.5

Referências

1 Walmsley S, Antela A, Clumeck N et al. Dolutegravir plus abacavir/lamivudine for the initial

treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013;369:1807-18.

2 Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced,

integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-

inferiority SAILING study. Lancet 2013;382(9893):700-708.

3 Raffi F, Rachlis A, Stellbrink H-J et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-

naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-

inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013;381(9868):735-743.

4 Eron JJ, Clotet B, Durant J et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced

subjects with raltegravir-resistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING study. J Infect

Dis. 2013;207(5):740-748.