Como a profilaxia pré-exposição (PrEP) e o tratamento como a prevenção agarrou as manchetes no 8º Conferência sobre HIV patogênese, tratamento e prevenção da International AIDS Society em Vancouver, uma sessão sobre “TARV: novas drogas e novas estratégias” não encheu o auditório em sua plena capacidade, como o fez, muitas vezes, no passado.
No entanto, a sessão fornece algumas promissoras notícias sobre novos medicamentos contra o HIV/AIDS que vem através de boas novas para as pessoas que vivem com HIV, uma nova versão de uma droga que melhora a segurança sem comprometer a eficácia, e um potencial novo uso para medicamentos existentes.
O inibidor maturação do HIV BMS-955176
Carey Hwang, MD, PhD, Bristol-Myers Squibb fez uma apresentação sobre uma droga experimental da empresa, conhecida como HIV BMS-955176, mostrando que ela suprime carga viral tão eficazmente como as comumente usadas drogas antirretrovirais já no mercado (resumo TUAB0106LB).
BMS-955176 é um inibidor de maturação que impede o HIV de produzir o complexo de “polyproteinas” que são cortadas por enzimas de protease e montados em novas partículas de vírus. Se a proposta for aprovada, A BMS-955176 seria a primeira terapia anti-HIV/AIDS para o trabalho de prevenção do vírus, maturação e liberação de células infectadas. BMS-955176, em combinação com um inibidor de protease, poderá ser uma nova opção para as pessoas que não toleram ou são resistentes a nucleotídeos ou nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTI).
Hwang’s team realizou um estudo pequeno do tipo Fase 2 da BMS-955176 utilizado em combinação com inibidores de protease do HIV atazanavir (Reyataz). Este estudo incluiu 28 pacientes HIV-positivos adultos que foram aleatoriamente designados para tomar BMS-955176 em doses orais de 40 ou 80 mg uma vez ao dia potencializados por atazanavir ou não potencializados durante 28 dias. O grupo controle recebeu tratamento padrão utilizando tenofovir/emtricitabina (Truvada) mais a potencialização do atazanavir.
Em linhas gerais este gráfico mostra o ciclo de vida com HIV e o pnto de “maturação” do vírion
BMS-955176 possui uma meia-vida longa no corpo, de tal forma que os participantes necessitaram de tomar uma dose uma ao dia. BMS-955176 funcionou bem para evitar replicação viral de RNA do HIV cuja contagem caiu rapidamente em todos os braços de tratamento. No dia após a última dose, as reduções máximas da carga viral foram semelhantes nos três braços do estudo com a BMS-955176 (-1,86 a -2.23 log) e no braço com uso de Truvada (-2.22 log).
O tratamento de curta duração com BMS-955176 foi seguro e bem tolerado, sem eventos adversos graves ou abandono do estudo por este motivo. A maioria das pessoas que usaram o atazanavir como potencializador tiveram elevações bilirrubina (um conhecido efeito colateral do atazanavir), mas esta ocorreu em apenas duas pessoas usando BMS-955176 não potenciados com atazanavir.
Bristol-Myers Squibb anunciou que um par de estudos Fase 2b de BMS-955176 se iniciaram neste ano, um para as pessoas não tratadas anteriormente e os outro explorando um ITRN e um potencializador no esquema para tratamento de pessoas experientes. Se a segurança e eficácia da droga for confirmada em estudos maiores, A BMS-955176 pode se tornar uma importante opção de tratamento para as pessoas que tenham desenvolvido uma extensa existente resistência a medicamentos contra o VIH/AIDS.
Novos ITRNN Doravirine
Outro estudo mostrou que Doravirine, da próxima geração de inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos(ITRNN) da Merck, foi tão eficaz quanto os ITRNN mais velhos para suprimir o HIV, mas produziu menos efeitos colaterais relacionados à droga.
ITRNN geralmente são eficazes, fáceis de usar, e bem adequado para tratamento do HIV em pessoas começando o tratamento. Mas o Efavirenz muitas vezes provoca efeitos colaterais sobre o sistema nervoso central, tais como tontura e sonhos anormais, de forma que não é mais recomendado para a primeira linha TARV nas diretrizes atuais.[Nota do tradutor: Por Engano eu tomei uma dose dele e vi que a maré, como dizia uma velha amiga, enche mesmo com o Efavirenz]
José Gatell, MD, PhD da Universidade de Barcelona relatou os resultados mais recentes de um estudo em curso comparando Doravirine com Efavirenz, ambos tomados uma vez ao dia, para pessoas com HIV não tratadas anteriormente (resumo TUAB0104).
Gatell relatou as conclusões de uma análise dos participantes que foram aleatoriamente designados para tomar 100 mg de Doravirine ou Efavirenz, ambos com Truvada, por 48 semanas.
No tratamento, em geral, as taxas de resposta foram comparáveis nos dois grupos, com 73% das pessoas que tomam Doravirine e 72% das pessoas que o Efavirenz tendo carga viral abaixo de 40 cópias/ml (indetectável pelos testes padrão) em 24 semanas, e 89% e 87 % tendo contagem viral abaixo de 200 cópias por ml respectivamente. Os ganhos na contagem de células CD4 também foram semelhantes (154 e 146 células/mm3).
Ohando para as taxas de resposta em função de pré-tratamento e níveis virais, mais de 90% das pessoas que tomam o medicamento tinha RNA viram em contagens abaixo de 200 cópias na 24ª semana, independentemente de terem começado com uma baixa ou alta carga viral. Mas o fato é que as pessoas que iniciaram com um alto nível foram menos propensas a cair abaixo dos limite de quarenta cópias do RNA viral por ml de sangue. Gatell observou que carga viral ainda estava caindo na 24ª semana, sugerindo que aqueles com maior nível vírus provavelmente ainda não tiveram tempo suficiente para ficar abaixo do limite inferior ao detectável.
Voltando à segurança e tolerabilidade, as pessoas tomando Doravirine demosntraram a probabilidade de interromper o tratamento por qualquer motivo foram em torno de 50%, com uma diferença da taxa de abandono devido a eventos adversos na comparação Doravirine/Efavirenz (0,9% vs 5,6% respectivamente).
Menos pessoas tratadas com Doravirine relataram efeitos colaterais neuropsiquiátricos quando comparado com as pessoas que usam o Efavirenz, sendo o mais comum a tontura (9% vs 28%), sonhos anormais (7% vs 18%), e os pesadelos (7% vs 8%). Depressão foi um sintoma que resultou, no uso de Doravirine, como uma intercorrência de 50% do que usualmente acontece entre as pessoas que tomam Efavirenz (3% vs 6%), mas os números foram irrelevantes.
Um grande estudo de Fase 3 com Doravirine agora está em andamento, de acordo com Gatell.
Trocando de TDF a TAF
O Tenofovir Disoproxil Fumarato ou TDF (Viread) da Gilead Sciences é um dos medicamentos antirretrovirais mais amplamente utilizados . Trata-se de um componente do Truvada e utilizado para tratamento do HIV e na PrEP num esquema de comprimido único, Atripla, Complera e Stribild. Embora seja geralmente considerado seguro e bem tolerado, pode causar perda óssea mais rapidamente após o início do tratamento e leva a problemas renais em pessoas sensíveis.
TAF é uma nova “pró-droga” que fornece o agente ativo (tenofovir difosfato) para as células com mais eficiência, o que significa que as pessoas podem tomar doses muito baixas e terão menores concentrações da droga em seu sangue e em seus rins, ossos e outros órgãos e tecidos.
Dois ensaios clínicos fase 3, apresentados na edição deste ano da Conferência sobre retrovírus e infecções oportunistas (o link a segui já é para a CROI 2016) mostraram que TAF é tão eficaz como TDF em pessoas sem tratamento anterior, mas ele tem menos efeitos negativos sobre os rins e os ossos em comparação com a versão atual.
Na conferência da IAS, Tony Mills, MD da Califórnia do Sul, e outros médicos do grupo de Los Angeles apresentaram as conclusões de outro estudo Fase 3 vistos no tratamento de pessoas experientes que mudaram da antiga para a nova formulação do tenofovir (resumo TUAB0102).
Este estudo incluiu 1.436 pacientes HIV-positivos, pessoas com função renal normal que tinham carga viral indetectável com TDF TARV contendo esquemas (Stribild, Atripla, ou potencializados por Atazanavir mais Truvada).
Os participantes foram designados aleatoriamente para permanecerem no seu regime atual ou mudarem para um novo esquema de comprimido único, contendo TAF, emtricitabina, cobicistat e elvitegravir, basicamente uma nova versão de Stribild com TAF em vez da TDF.
No início do estudo os participantes tiveram uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) -uma medida da função renal de 107 ml/min (acima de 90 é geralmente considerado normal) e cerca de 10% apresentavam discreta ou moderada proteinúria (proteína na urina).
Ambos os tratamentos foram altamente eficazes. Depois de 48 semanas, 97% das pessoas que mudaram para a TAF e 93% que ficaram com os seus esquemas atuais tinham carga viral indetectável, uma diferença significativa em favor do TAF.
Segurança e tolerabilidade globais foram boas em ambos os grupos de tratamento, com poucas pessoas abandonando a terapia devido a eventos adversos (0,9% no grupo TAF e de 2,5% no grupo TDF – o equivalente a 1/3 na comparação entre os dois subconjuntos de desistentes em beneficio do TAF). Enquanto a maioria dos tipos de efeitos colaterais e anormalidades laboratoriais encontradas foram semelhantes em ambos os grupos e, contudo, houve algumas diferenças importantes relacionadas com a função renal e saúde óssea.
Pessoas que mudaram para a TAF apresentaram melhorias nos marcadores da função renal ao mesmo tempo que aqueles que se mantiveram no TDF pioraram. Densidade mineral óssea (DMO) da coluna vertebral e quadril subiram no braço do TAF e caiu entre aqueles no braço com o TDF. Pessoas que mudaram para a TAF também viram melhoras significativas na osteopenia ou osteoporose.
Especialmente para as mulheres e outras pessoas em risco de perda óssea, ou para as pessoas em risco para problemas com a função renal, a “TAF fornece uma grande nova opção,” Mills disse.
Em um relatório, Samir Gupta, MD da Indiana University, que apresentou as conclusões de um estudo fase 3 em curso de TAF em pessoas com comprometimento pré-existente leve ou moderado da função renal (resumo TUAB0103).
Esta análise incluiu 242 pessoas com supressão viral estável. Cerca de 80% eram homens, cerca de 18% eram negros, e a idade média era de 58 anos. Muitos tinham fatores de risco para doença renal, que incluem pressão arterial elevada e diabetes. No início do estudo não tinham comprometimento renal de leve a moderado com eGFR variando de 30 a 69 ml/min.
No presente estudo, os participantes passaram de esquemas existentes que poderiam conter TDF ou não, passar para o squema terapêutico de única pílula FAT utilizado no estudo anterior; antes da troca, 65% estavam envolvidos em esquemas terapêuticos contendo TDF.
Entre as pessoas que trocaram de esquemas terapêuticos contendo TDF- para TAF, houve melhoras que foram significativas e, às vezes grandes melhorias em várias medidas da proteinúria (altos níveis de proteína na urina). A proporção de participantes com proteinúria clinicamente significativa diminuiu de 47% para 13 %. Mas as mudanças foram pequenas e não estatisticamente significativas para aqueles que trocaram de esquemas terapêuticos contendo TDF para esquemas terapêuticos contendo TAF.
Mais uma vez, pessoas que mudaram de esquemas terapêuticos que contém TDF, para esquemas terapêuticos que contém a TAF viram aumentos significativos da densidade óssea; em média (+2.95%) na coluna vertebral e (+1.85%) no quadril em estudos de 48 semanas. Mas não houve alterações significativas entre os de não-TDF combinados.
Os dados dessas 48 semanas suportam a Segurança renal e óssea no esquema de única pílula uma vez ao dia, um [FAT co-formulação] para adultos com HIV e acometimento renal,” concluíramos pesquisadores .
Com base nas conclusões do estudo, Gileade, pediu a Food and Drug Administration (FDA) para aprovar a nova versão do TAF Stribild, com uma decisão esperada para novembro. A empresa também tem solicitado a aprovação de um TAF coformulação dupla que iria substituir o Truvada, que está desenvolvendo outros dois esquemas de pílula única TAF, uma contendo rilpivirine (Edurant) e os outros darunavir (Prezista). Um estudo Stand-alone (monoterapia) TAF também está sendo desenvolvido como um tratamento para a hepatite B.
O Raltegavir durante a gestação
Outro relatório durante esta sessão mostrou que combinação TARV contendo o inibidor de integrase o raltegravir (Isentress) pode ser uma opção atraente para o tratamento de mulheres grávidas com HIV e, potencialmente, para evitar transmissão do HIV de mãe para filho.
É bem sabido que prescrever antirretrovirais às grávidas e recém-nascidos podem reduzir drasticamente o risco de transmissão do HIV. Drogas mais antigas como a zidovudina (AZT ou Retrovir), nevirapina (Viramune), e lopinavir/ritonavir (Kaletra) têm o maior número de dados sobre o uso durante a gravidez, mas as novas drogas podem ser melhor toleradas e mais fáceis de tomar.
Fátima Kakkar, MD, MPH na Universidade de Montreal que apresentou resultados de uma série de casos de recém-nascidos de mães tratadas com o raltegravir durante a gravidez. (resumo TUAB0105).
As diretrizes atuais de tratamento geralmente recomendam que as gestantes devem receber o mesmo tipo de TARV como outros adultos com HIV, mas as orientações DOS ESTADOS UNIDOS consideram o raltegravir uma opção “alternativa”, porque menos se sabe sobre seu uso durante a gravidez. O raltegravir é listado como FDA pregnancy category C, significa que os dados provenientes de estudos com animais sugerem que podem ter um efeito adverso no feto (em um estudo em coelhos cresceram bervuras expostas cresceu nervuras extras), mas não foram feitos estudos adequados em seres humanos.
No entanto, o raltegravir tem sido utilizada em casos excepcionais para evitar transmissão vertical (de Mãe para Filho), disse Kakkar . Isso pode ser particularmente benéfico para as mulheres com HIV que apresentam atrasos terapêuticos durante a gravidez e que precisam baixar rapidamente suas cargas virais viral antes do parto, ou para mulheres que vivem a experiência da falha terapêutica durante a gravidez ou que porte vírus resistente à terapia em uso durante a gravidez.
Esta análise incluiu 18 mulheres em Montreal que deram à luz entre 2010 e 2015. Eles receberam o raltegravir durante a gravidez, a dose usual de 400 mg duas vezes por dia como parte de uma combinação em esquema de TARV. As indicações para o raltegravir incluíram carga viral acima de 1.000 cópias durante o terceiro trimestre da gravidez apesar do tratamento (sete mulheres), início tardio de TARV durante a gestação (sete mulheres), e resistência a drogas antirretrovirais(seis mulheres).
A maioria das mulheres começou a tomar o raltegravir após o primeiro trimestre. (Durante o primeiro trimestre o risco de dano para o feto é maior.) Mas alguns começaram o raltegravir antes da concepção e a última não o fez até a 40ª semana de gestação. Das 18 mulheres no estudo, 14 conseguiram carga viral indetectável após o início da TARV com o raltegravir, mas quatro ainda tinham níveis virais detectáveis no momento do parto.
Nenhum dos recém-nascidos de alto risco mães estavam infectados com o vírus do HIV. (Em comparação, as taxas de infecção em recém-nascidos a fim de apresentar e mães não tratadas variam de cerca de 4% para 9 %).
As crianças nasceram em uma média da idade gestacional de 38 semanas e tiveram uma média habitual de peso, ao nascimento, de 3,1 kg (cerca de 7 lb). Escores de APGAR, comprimento e circunferência da cabeça eram comparáveis às dos recém-nascidos expostos ao Kaletra ou esquemas otimizados com atazanavir durante a gravidez. Nenhum dos recém-nascidos das mulheres com esquema de TARV combinada com raltegravir no momento da concepção nasceu com anomalias congênitas ou defeitos (sic) de nascença.
O estudo também analisou a dois recém-nascidos que receberam o raltegravir como profilaxia logo após o nascimento. Uma destas crianças, nasceu de uma mãe com carga viral detectável durante o terceiro trimestre, uma história de má aderência e resistência aos ITRN, ITRNN e inibidores de protease. O outro, nascido de uma mulher que recusou ART durante a gestação, teve alta carga viral no momento do parto, e também teve uma história de não-aderência e resistência a múltiplas drogas.
Nenhum desses lactentes de mais alto risco foi infectado com o HIV, o que é confirmado pelo RNA DE HIV e teste de DNA a partir de quatro meses. O raltegravir foi bem tolerado e nenhum bebê experimentou eventos adversos ou anormalidades laboratoriais.
“O raltegravir durante a gravidez pode ter um papel a desempenhar na prevenção da transmissão materno-infantil em situação de alto risco”, concluíram os pesquisadores. “No entanto, esta estratégia não será utilizada, até que mais dados farmacocinéticos e de toxicidade tornem-se disponíveis, com acompanhamento cuidadoso durante a gravidez, monitorização terapêutica de medicamentos durante o tratamento de recém-nascidos, [e] seguimento a longo prazo da exposição recém-nascidos é necessária.”
Este vídeo está passando pelo processo de legendagem. Deve estar pronto em quatro semanas, aproximadamente em 26/09/2015, quando este aviso será substituído
Traduzido por Cláudio Souza do original em New Antiretrovirals, New Formulations, and New Strategies for HIV Treatment de Liz Highleyman escritora freelancer e editora-chefe do HIVandHepatitis.com. Revisado por Mara Macedo
Se você quer utilizar este trabalho, tenha a bondade de manter todos os créditos, acrescentando este link no final do trabalho:
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