Onde estamos na busca por uma cura para o HIV?

Pesquisadores em todo o mundo estão trabalhando arduamente para encontrar uma cura viável para os cerca de 40 milhões de pessoas no planeta que vivem com HIV.

Tratamentos altamente eficazes para o HIV existem desde meados da década de 1990. Embora esses tratamentos mantenham as pessoas saudáveis, ainda não temos uma forma segura e escalável de eliminar completamente o vírus do corpo. Nesta edição especial, Elri Voigt avalia onde estamos na longa busca por uma cura para o HIV.

Quarenta Milhões de Pessoas

Conforme a ciência se encontra atualmente, a grande maioria das cerca de oito milhões de pessoas na África do Sul vivendo com HIV precisará fazer tratamento pelo resto da vida. Isso ocorre porque os antirretrovirais utilizados para tratar o HIV impedem que o vírus se reproduza, mas não podem eliminá-lo do corpo. Assim que o tratamento é interrompido, o vírus volta a se multiplicar, causando doenças e, eventualmente, uma morte precoce.

Algumas poucas pessoas foram curadas do HIV, mas essas “curas” envolveram transplantes de medula óssea muito arriscados, administrados como parte de um tratamento contra o câncer. A dura realidade é que, após 40 anos de epidemia de HIV e apesar dos avanços científicos, ainda não temos uma cura viável para as cerca de 40 milhões de pessoas no planeta que vivem com o vírus.

A boa notícia, como pode ser vista em qualquer grande conferência sobre AIDS atualmente, é que pesquisadores em todo o mundo estão trabalhando muito para encontrar uma cura. Neste informe especial, examinamos mais de perto o progresso feito nessa fascinante jornada científica e discutimos as possíveis rotas para uma cura para o HIV.

O que realmente queremos dizer com “cura”?

A Dra. Sharon Lewin, uma figura de destaque na pesquisa sobre cura do HIV e diretora inaugural do Instituto Peter Doherty para Infecção e Imunidade em Melbourne, explica que uma verdadeira “cura” para o HIV significaria que não restaria uma única célula infectada pelo HIV no corpo de uma pessoa.

Em contraste, “remissão” significaria que o vírus ainda está no corpo, mas é mantido sob controle pelo sistema imunológico. Isso teoricamente poderia acontecer se a quantidade de células infectadas pelo HIV no corpo de uma pessoa fosse reduzida a níveis muito baixos e a capacidade do sistema imunológico de controlar essas células remanescentes fosse aumentada. Basicamente, Lewin diz que isso seria quando o sistema imunológico faz o que a terapia antirretroviral (TAR) faz sem a necessidade de tomar medicamentos. Outro termo para isso é o controle da carga viral sem TAR.

Controladores de Elite

Existem algumas pessoas vivendo com HIV, chamadas “controladores de elite”, cujos sistemas imunológicos conseguem, naturalmente, sem TAR, controlar o HIV. Existem também controladores de elite extraordinários, que, por meio de sua resposta imunológica, conseguiram eliminar completamente o vírus que tinham em seus corpos. Estudar o que torna essas pessoas raras especiais tem sido uma área chave de pesquisa nos últimos anos.

Além de conceitos como cura, remissão e controle, também é útil entender onde as vacinas se encaixam. Como explica Jessica Salzwedel, gerente sênior de programas de engajamento em pesquisa na ONG AVAC, sediada em Nova York, uma possível vacina contra o HIV pode ser terapêutica e não necessariamente preventiva. Uma vacina terapêutica seria administrada a alguém que já vive com HIV, na esperança de que a vacina estimule o sistema imunológico da pessoa a combater melhor o HIV ou potencialmente eliminá-lo.

Por que ainda não temos uma cura viável?

Encontrar curas para infecções virais não é inédito. Na verdade, um dos avanços médicos mais consequentes da última década foi o desenvolvimento de uma cura altamente eficaz para a hepatite C. Infelizmente, parece que o HIV é um problema muito mais difícil de resolver.

O HIV age principalmente invadindo um tipo de célula imunológica chamada célula CD4. Uma vez dentro, o HIV insere sua própria informação genética no DNA da célula e, em seguida, usa a maquinaria da célula para produzir mais HIV. Eventualmente, a célula CD4 infectada se rompe e morre. Diferentes tipos de antirretrovirais atuam bloqueando diferentes estágios desse processo pelo qual o HIV invade e explora as células CD4. A maioria dos tratamentos antirretrovirais usados atualmente contém duas drogas que têm como alvo dois estágios diferentes desse processo. Esses medicamentos podem reduzir a replicação do HIV no corpo a quase zero – razão pela qual pessoas que estão estáveis em TAR podem viver vidas essencialmente normais e saudáveis.

O HIV e seus Truques

Infelizmente, essa não é toda a história. Como Lewin explica, o vírus tem uma série de “truques” que permitem que ele permaneça no corpo de alguém por muito mais tempo. Um desses truques é que o HIV usa um dos maiores ativos do sistema imunológico contra ele. O sistema imunológico de uma pessoa contém células que funcionam como uma memória imunológica – essencialmente, células de memória – que foram projetadas para sobreviver por muito tempo. Essas células de memória, que incluem células T CD4 + especiais (CD4 positivas), contêm informações sobre quais antígenos encontrou ao longo da vida de uma pessoa. Isso ajuda o sistema imunológico a reconhecer e eliminar esses antígenos mais rapidamente na próxima vez que entrarem no corpo.

As Células de Memória

O HIV insere seu próprio código genético em algumas dessas células de memória, o que ajuda a permanecer no corpo pelo tempo que a pessoa viver. Lewin explica que, uma vez que alguém está em tratamento, essas células do sistema imunológico infectadas pelo HIV ficam inativas e o vírus para de se replicar. Essas células silenciosas que contêm o vírus infeccioso são raras, cerca de uma em cada milhão, e não podem ser encontradas facilmente pelo sistema imunológico, permitindo que o vírus se esconda em um estado inativo, mas ainda capaz de liberar o vírus se a célula um dia for ativada.

Essas células de memória são encontradas principalmente nos linfonodos, embora também possam se esconder no intestino, no baço e até no cérebro. Coletivamente, essas células infectadas pelo HIV em estado latente são conhecidas como o reservatório latente. Se alguém parar de tomar o tratamento antirretroviral, algumas das células nesse reservatório latente podem se reativar e começar a se replicar novamente.

Lewin diz que os pesquisadores estão ficando melhores em encontrar essas células infectadas pelo HIV em estado latente, mas ainda não há uma maneira de marcar essas células facilmente e destruí-las.

Três linhas de investigação

De acordo com Lewin, os pesquisadores estão explorando três estratégias amplas na busca por uma cura para o HIV.

Primeiro, com uma estratégia chamada “choque e destruição”, os pesquisadores tentam reativar (choque) o vírus nas células onde ele está escondido e depois destruí-lo (destruição) uma vez que ele é exposto. Tal abordagem provavelmente exigirá pelo menos dois medicamentos – um para ativar o HIV e outro para destruí-lo. Infelizmente, as tentativas de encontrar tratamentos que ativam as células infectadas de forma confiável não tiveram muito sucesso até agora.

Bloqueio e Trava

Em segundo lugar, com “bloqueio e trava”, os pesquisadores esperam silenciar permanentemente o HIV que está escondido no corpo de uma pessoa. O objetivo aqui é manter o HIV latente para sempre, de modo que não seja mais necessário se preocupar em eliminá-lo. Essa abordagem pode envolver o uso de TAR com um agente promotor de latência, dos quais vários estão atualmente em pesquisa. As abordagens de “bloqueio e trava” ganharam impulso nos últimos anos.

Edição de DNA

Em terceiro lugar, com a edição genética, os pesquisadores pretendem “editar” células para torná-las resistentes ao HIV ou remover o HIV delas. Por exemplo, as células CD4 podem ser modificadas para não ter o receptor específico chamado CCR5, que o HIV precisa para entrar na célula. Essencialmente, se você remover o receptor CCR5 de uma célula, o HIV não tem como entrar e a célula torna-se imune ao HIV. Nesta área, houve alguns desenvolvimentos promissores, mas nada ainda que se qualifique como uma cura. Por exemplo, em um estudo, pessoas tiveram seu sangue coletado, os receptores CCR5 foram removidos das células CD4 no sangue, e então o sangue foi reinfundido. Funcionou em parte, mas não o suficiente para ser chamado de cura.

Essas três categorias não são a única maneira de pensar em potenciais curas. Salzwedel explica que existem dois “grandes grupos” de abordagens para uma cura do HIV. O primeiro grupo de abordagens visa o próprio vírus, tentando removê-lo das células ou “silenciá-lo” para que, mesmo se presente, ele não se replique. O outro grupo de abordagens se concentra no hospedeiro – ou seja, a pessoa que vive com HIV – melhorando seu sistema imunológico para que ele possa combater adequadamente o HIV ou tornando as células infectadas mais fáceis de detectar para o sistema imunológico. Ela acredita que uma combinação de abordagens de ambos os “grupos” provavelmente será necessária para alcançar uma cura.

E as pessoas curadas?

Conforme mencionado anteriormente, uma área de pesquisa envolve tentar entender os “controladores de elite”. Outro grupo de pessoas de importância crucial na busca por uma cura são os aproximadamente sete indivíduos que viviam com HIV, mas foram curados. Alguns deles, como Timothy Ray Brown e Adam Castillejo, tornaram-se celebridades no mundo do HIV.

Lewin explica que pessoas como Brown e Castallejo, que praticamente não têm mais HIV em seus corpos, precisaram passar por intervenções que não podem ser replicadas para todos. Ambos tinham um tipo de câncer no sangue e estavam vivendo com HIV. Eles tiveram que passar por quimioterapia, que eliminou sua medula óssea, incluindo as células que continham HIV. Em seguida, receberam uma nova medula óssea de um doador naturalmente resistente ao HIV, pois suas células CD4 não tinham receptores CCR5. Isso permitiu que as células infectadas latentes fossem “eliminadas” de seus corpos. Outra pessoa curada de HIV recebeu um transplante de medula óssea a partir de sangue do cordão umbilical.

Esses transplantes não são viáveis para todos que vivem com HIV, são caros e os riscos graves do procedimento só podem ser enfrentados por pessoas que convivem com HIV e certos tipos de câncer. Mesmo assim, esses casos, como explica Salzwedel, mostraram que é possível curar o HIV e ajudaram a revelar alguns dos desafios envolvidos.

Fortalecendo a resposta imunológica

Outra via promissora são os anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) – o termo “amplamente” se refere à capacidade desses anticorpos de neutralizar uma variedade de diferentes cepas virais do HIV. Os anticorpos amplamente neutralizantes podem atuar como antivirais enquanto estão presentes no corpo, mas também podem desencadear o sistema imunológico para controlar o vírus. Segundo Lewin, entender como os bNAbs fazem isso é uma parte muito importante da pesquisa atual sobre cura. Esses anticorpos específicos para o HIV funcionam ligando-se ao vírus e eliminando-o, enquanto também melhoram a capacidade do sistema imunológico de controlar o vírus que permanece escondido nas células de memória do sistema imunológico. Os bNAbs podem ter esse efeito benéfico ao ativar as respostas de CD4 e CD8 – partes das defesas do sistema imunológico – para eliminar as células infectadas pelo HIV.

Vários estudos clínicos demonstraram que um grupo de participantes que recebeu bNAbs conseguiu controlar o HIV por até seis meses após interromper a TAR, mesmo quando os bNAbs já não eram detectáveis no sangue. O desafio científico é que esse efeito positivo foi observado apenas em alguns participantes e a duração do controle ainda não é totalmente compreendida, uma vez que a maioria dos ensaios clínicos avalia os participantes por até 24 semanas sem TAR.

Lewin também menciona um estudo pequeno que testou o uso de anti-PD1, um anticorpo que reverte a exaustão do sistema imunológico e essencialmente “revitaliza” o sistema para continuar combatendo o HIV. Os resultados iniciais foram apresentados na Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI) deste ano. Os participantes interromperam a TAR e receberam quatro doses do anticorpo, chamado Budigalimab, ou um placebo ao longo de 29 semanas. Seis das nove pessoas que receberam o anticorpo apresentaram retardo na retomada viral e/ou controle sem TAR, e duas mantiveram o controle viral por mais de 29 semanas. Esse anticorpo será avaliado em um estudo maior.

Próximos passos

Embora ainda não tenhamos uma cura viável para o HIV, Lewin afirma que muito progresso foi feito, especialmente na última década e meia desde que Timothy Ray Brown foi curado. Hoje, temos intervenções que funcionam bem em macacos, e algumas intervenções investigadas em ensaios clínicos com humanos induziram controle viral sem TAR em alguns participantes. No entanto, Lewin também ressalta que provavelmente levará “muito tempo” até que possamos ir a um médico e receber uma cura para o HIV.

Em última análise, uma cura para o HIV precisa ser durável, proporcionando controle viral sem TAR por um longo período, idealmente por uma vida inteira, e precisa ser escalável e acessível para ser administrada a muitas pessoas.

A realidade de acessibilidade e custo

Conforme aprendemos com as novas curas para a hepatite C e com as injeções de prevenção do HIV, o caminho do laboratório até a clínica local pode ser longo e envolve muito mais do que apenas a ciência. Lewin observa que uma cura eficaz precisará ser acessível e produzida em quantidade suficiente para atender à demanda. Como muitas das possíveis curas envolvem tratamentos substancialmente mais complexos de produzir e administrar do que os antirretrovirais, os desafios de custo e fornecimento podem ser ainda mais significativos.

Investimento em pesquisa

Ainda, mesmo em um cenário ideal, um mundo sem uma cura significa que muitos milhões de pessoas ainda viverão com HIV até o final do século XXI. Aumentar o investimento em pesquisas para a cura é essencial, segundo Salzwedel: “Não podemos realmente acabar com uma epidemia sem uma cura”.

 

Traduzido por Cláudio Souza em  em 13 de novembro de 2024 do original em https://www.spotlightnsp.co.za/2024/11/12/inthespotlight-where-are-we-in-the-search-for-an-hiv-cure/ publicado em12 de novembro de 2024 | Elri Voigt

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