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Vários novos candidatos no pipeline de medicamentos para HIV discutidos na conferência

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HEALTH CONCEPT: AIDS
Kirsten White at CROI 2017. Photo by Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

Kirsten White at CROI 2017. Photo by Liz Highleyman, hivandhepatitis.com

A Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas deste ano (CROI 2017), realizada no mês passado em Seattle, incluiu apresentações sobre vários novos medicamentos antirretrovirais em desenvolvimento, refletindo um pipeline mais robusto do que vimos nos últimos anos.

Embora a terapia anti-retroviral moderna (ART) seja altamente eficaz e bem tolerada pela maioria das pessoas que vivem com HIV, ter mais medicamentos disponíveis que funcionam de diferentes maneiras, oferece mais opções para a elaboração de regimes ótimos.

Alguns dos agentes experimentais discutidos na CROI representam novas classes de fármacos que funcionam de forma diferente dos antirretrovirais existentes, incluindo inibidores cápside (abre em outra aba, em outro site, em português) em estudos iniciais e anticorpos monoclonais (Abre na da wikipedia) agora em ensaios humanos de fase tardia.

Monoclonal antibody molecule model

Outras apresentações focaram candidatos de próxima geração em classes antirretrovirais familiares. Dado que os medicamentos amplamente utilizados são muito eficazes para o tratamento do HIV, os pesquisadores estão buscando benefícios incrementais nas áreas de maior tolerabilidade e conveniência – como drogas de ação prolongada – bem como novas opções para profilaxia pré-exposição ao HIV ou PrEP.

GS-9131

Inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos / nucleotídeos (NRTIs) funcionam adicionando um bloco de construção defeituoso, que termina a cadeia de DNA quando a enzima transcriptase reversa do HIV tenta copiar material genético viral.

Kirsten White, da Gilead Sciences, apresentou resultados sobre GS-9131, um NRTI que trabalha contra o HIV com resistência a outros fármacos nesta classe.

GS-9131 é um pró-fármaco do análogo de nucleotídeos de adenosina GS-9148. O tenofovir disoproxil fumarato de Gilead e a alafenamida de tenofovir são também análogos de nucleotídeos de adenosina; Todos os outros NRTIs aprovados são análogos de nucleosídeos, que requerem um passo de processamento adicional para se tornarem ativos.

O GS-9131 é convertido no difosfato de GS-9148 ativo em linfócitos. Parece ter um baixo potencial de toxicidade mitocondrial e acúmulo mínimo nos rins, o que é uma desvantagem do tenofovir.

Nas culturas de células de laboratório, o GS-9131 mostrou uma atividade potente contra todos os subtipos principais de HIV-1 (A, B, C, D, E, F, grupo O e N) e também contra HIV-2. A potência não foi afetada por mutações de resistência a NRTI incluindo K65R, M184V, múltiplas mutações de análogo de timidina ou á inserção de T69. Tinha uma barreira elevada à resistência, com múltiplas mutações necessárias para conferir susceptibilidade reduzida. Demonstrou-se aditivo à atividade sinérgica, e até agora nenhuma interação medicamentosa, com vários outros antirretrovirais.

“O GS-9131 é um candidato atraente para uma dosagem diária em combinação com outros antirretrovirais em pacientes com resistência aos NRTIs e opções limitadas de tratamento”, concluíram os pesquisadores.

MK-8591

Um par de estudos examinou o MK-8591 da Merck, também conhecido como EFdA, um inibidor de translocação de transcriptase reversa de nucleosídeo de ação prolongada que se liga ao sítio ativo da polimerase da transcriptase reversa do HIV.

A pesquisa apresentada no CROI do ano passado mostrou que o MK-8591 era altamente potente em estudos com animais e humanos. Uma única dose oral produziu concentrações de fármaco intracelulares desejadas durante mais de uma semana e uma formulação injetável de ação prolongada pode manter níveis de fármaco eficazes durante até seis meses.

Jay Grobler da Merck relatou que o MK-8591 atingiu altas concentrações no tecido linfoide em ratos, sugerindo o potencial para combater a replicação do HIV nos gânglios linfáticos. A droga também mostrou boa distribuição para tecidos retais e vaginais em macacos, derramando luz sobre a sua potencial adequação para PrEP.

“Os níveis de MK-8591- [trifosfato] alcançados no tecido retal e vaginal são comparáveis aos níveis de tenofovir difosfato observado no tecido retal de humanos tratados com tenofovir disoproxil fumarato [TDF]”, concluíram os pesquisadores. “Dada a potência significativamente maior de MK-8591 (IC50 = 0,2 nM) em comparação com TDF (IC50 = 73 nM), estes dados sugerem utilidade de MK-8591 para profilaxia em homens e mulheres”.

Em estudo separado, pesquisadores da Merck mostraram que o MK-8591 também é um inibidor altamente potente do HIV-2. O fármaco é cerca de cinco vezes mais ativo contra o HIV-2 do que contra o HIV-1, e o vírus com determinadas mutações de resistência anti-retroviral foi considerado “hipersensível” ao MK-8591.

Elsulfavirine

Robert Murphy da Northwestern University e colegas apresentaram descobertas sobre um novo não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa (NNRTI), Elsulfavirine ou VM1500A, sendo desenvolvido por San Diego-based Viriom.

Após estudos iniciais promissores, uma dose oral de 20 mg de uma vez ao dia do pro-fármaco de Elsulfavirine Elpida foi selecionada para estudo posterior. Este fármaco parece ter um potencial de ação prolongada, com uma meia-vida de cerca de oito dias.

Os pesquisadores realizaram uma fase 2b ensaio clínico comparando uma vez por dia Elpida versus efavirenz (Sustiva), ambos com tenofovir DF / emtricitabina (as drogas em Truvada) em 120 pessoas com HIV, previamente não tratadas.

Na semana 48 da terapia, 81% dos receptores de Elpida e 74% dos receptores de efavirenz tinham ARN do VIH <50 cópias / ml. Entre os participantes com carga viral inicial acima de 100.000 cópias / ml, as taxas de resposta foram 78% e 68, respectivamente. Nenhum receptor sofreu falha virológica, definida como duas cargas virais consecutivas acima de 400 cópias / ml.

Os acontecimentos adversos relacionados com o fármaco foram cerca de metade mais frequentes no grupo Elpida em comparação com o grupo com efavirenz (37% vs 78%, respectivamente), e apenas um receptor Elpida descontinuou precocemente devido a eventos adversos, em comparação com sete no grupo com efavirenz. O mesmo se verificou para os efeitos colaterais do sistema nervoso central (27% vs 50%, respectivamente).

“Este estudo de 48 semanas demonstrou eficácia virológica e imunológica equivalente de regimes de ART incluindo Elpida ou efavirenz em doentes infectados com o VIH-1 não infectados com TARV”, concluíram os investigadores. “Elpida foi significativamente mais seguro do que a terapia baseada em efavirenz, oferecendo uma alternativa melhor tolerada ao tratamento com efavirenz.”

Com base nessas descobertas, o Viriom agora está testando formulações injetadas de Elsulfavirine, uma vez por semana, por via oral e de ação mais longa, além de coformulações, de acordo com um comunicado de imprensa da empresa.

GS-PI1

Voltando-se aos inibidores de protease do HIV, John Link de Gilead apresentou achados sobre GS-PI1, um inibidor de protease novo com potencial para dose oral de uma vez por dia não reforçada.

Embora Gilead domine o mercado de drogas anti-HIV em geral, ainda não tem um inibidor de protease aprovado. Os inibidores de protease existentes devem ser utilizados com um fármaco-potenciador ou reforço, o que aumenta a probabilidade de interações com outros fármacos.

O GS-PI1 mostrou potente atividade contra o HIV em culturas de células laboratoriais. Tinha maior atividade contra o vírus resistente do que atazanavir (Reyataz) ou darunavir (Prezista). Teve uma barreira elevada à resistência in vitro. O GS-PI1 apresentou boa biodisponibilidade oral e meia-vida de 13-14 horas em ratos e cães.

GS-PI1 “representa uma nova geração de inibidores de protease do HIV com potencial para a combinação em um único comprimido”, concluíram os investigadores.

Cabotegravir

Finalmente, olhando para os inibidores da integrase, os pesquisadores apresentaram dados sobre uma nova formulação de longa duração do cabotegravir usando nanopartículas.

Como relatado anteriormente, o cabotegravir injetável de ação prolongada mais rilpivirine administrado uma vez a cada quatro ou oito semanas manteve a supressão viral na semana 48 em pessoas que trocaram de regimes de ART padrão com carga viral indetectável. Cabotegravir injetável sozinho também está sendo estudado para PrEP, mas os pesquisadores descobriram que a droga foi absorvida mais rápido do que o esperado, o que significa PrEP provavelmente teria que ser dada a cada dois meses, em vez de cada três.

A nova formulação de cabotegravir, denominada NMCAB, administra a droga em partículas minúsculas projetadas para liberá-lo mais lentamente. Nas culturas de células de laboratório, a NMCAB foi eficientemente absorvida pelos macrófagos, com libertação lenta sustentada ao longo de 30 dias. Mostrou atividade anti-retroviral sustentada por até 30 dias – melhor do que a mais antiga formulação de cabotegravir injetável. A NMCAB foi eliminada mais lentamente em murganhos, resultando em níveis de fármaco até 300 vezes superiores às seis a oito semanas após a injeção do que os observados com a formulação mais antiga.

Os pesquisadores indicaram que eles também estão trabalhando em uma formulação de nanopartículas de ação prolongada do amplamente utilizado inibidor de integrase aprovado dolutegravir (Tivicay).

 

Liz Highleyman

Produzido para o AIDSMAP em colaboração com hivandhepatitis.com

Publicado: 15 de março de 2017

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