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Pesquisa ajuda a explicar como a terapia com anticorpos de “vedolizumab” leva a remissão viral sustentada

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Monkey family on blue sky background. Mother monkey embracing her baby. Family of four monkeys. Rhesus Macaque monkey (Macaca mulatta), Nepal, Kathmandu. Animals of Asia.

HIV virus particle structure

O HIV e seu primo de macaco SIV podem levar o receptor de integrina alfa-4 beta-7 em seu envelope externo, o que ajuda o vírus a entrar nas células intestinais durante a infecção precoce, de acordo com pesquisa apresentada na recente Conferência sobre Retroviruses e Infecções Oportunistas (CROI 2017) Em Seattle. Este achado pode ajudar a explicar como um anticorpo contra alfa-4 beta-7 produziu remissão viral sustentada em macacos.

Anthony Fauci, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) e seus colegas, anunciaram que haviam induzido a remissão sustentada de SIV em macacos tratados com terapia anti-retroviral (ART) mais terapia de anticorpos. Macacos tratados não só tinham carga viral indetectável por até dois anos após a interrupção da ART, mas também mostraram reabastecimento das principais células imunes no intestino.

Os pesquisadores usaram uma versão “primatisada tratamento da doença inflamatória intestinal.

Na época do relatório, os pesquisadores disseram que não sabiam como o anticorpo alfa-4 beta-7 mantinha o vírus sob controle.

Na CROI Christina Guzzo do NIAID apresentou resultados de estudos laboratoriais que esclarecem o papel do alfa-4 beta-7 na infecção pelo HIV e oferece um mecanismo para como um anticorpo que bloqueia o receptor pode ajudar a controlar o HIV e SIV. Dr. Guzzo participou de uma conferência de imprensa na CROI, acompanhado pelo Dr. Fauci via vídeo.

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Logo após a infecção, o SIV e o HIV estabelecem reservatórios em células T CD4 de longa duração, onde o material genético viral pode permanecer indefinidamente em estado de inatividade. ARTE mantém a replicação viral sob controle, mas uma vez que as drogas são paradas o vírus reativa e retoma seu ataque às células imunes. As células T no intestino são especialmente vulneráveis durante a infecção precoce.

Drª Guzzo e Fauci explicaram que o receptor de integrina alfa-4 beta-7 em células T ajuda-os a migrar para o tecido intestinal. Estudos anteriores mostraram que as células que expressam alfa-4 beta-7 são altamente suscetíveis à infecção pelo HIV, e que o bloqueio de alfa-4 beta-7 leva à redução da transmissão de SIV (Vírus da Imunodeficiência adquirida Símia) e menor carga viral em macacos.

“Para fazer uma longa história curta, descobrimos quase por acaso que, sem o conhecimento de nós, a molécula alfa-4 beta-7 em células T CD4 é um receptor para o envelope HIV”, disse Fauci.

No estudo relatado em outubro passado, entre os onze macacos tratados com infusões de anticorpos alfa-4 beta-7, dois mantiveram a supressão viral após parar a ART – o mais longo por quase dois anos de seguimento – enquanto outros seis experimentaram uma recuperação viral temporária seguida por Reabsorção. Em contraste, todos os sete macacos que receberam infusões com placebo sofreram um rebote prolongado de SIV de alto nível.

“Foi uma descoberta surpreendente, mas não sabíamos qual era o mecanismo – sabíamos que o resultado era muito profundo”, lembrou Fauci.

Drª. Guzzo explicou que o revestimento intestinal contém células epiteliais que expressam moléculas de adesão como ICAM1 e MAdCAM1, que esperam para capturar células que expressam os receptores adequados. MAdCAM1, que é largamente confinado ao intestino, procura o receptor alfa-4 beta-7, e assim atrai as células T CD4 que transportam este receptor.

intestinos

As últimas pesquisas mostram que o mesmo mecanismo pode atrair o SIV ou o próprio HIV para o intestino. À medida que as partículas de vírus recém-criadas saem de uma célula hospedeira, elas capturam parte da membrana celular e seus receptores alfa-4 beta-7 são incorporados no envelope viral.

A equipe do Dr. Guzzo descobriu que o alfa-4 beta-7 associado ao vírus é funcionalmente ativo, assim como está na superfície celular e se liga prontamente ao MAdCAM1. Eles então criaram partículas de vírus modificadas com ou sem alfa-4 beta-7 e descobriram que apenas o vírus que transportava alfa-4 beta-7 foi capturado por MAdCAM1 e células-alvo infectadas no laboratório.

Analisando o HIV-1 de pacientes humanos, eles descobriram que o vírus circulante consistentemente incorpora alfa-4 beta-7 durante a infecção aguda e crônica. Observando macacos experimentalmente infectados com SIV, eles descobriram que a incorporação de alfa-4 beta-7 foi maior durante a infecção precoce.

Finalmente, mostraram que o HIV portador de alfa-4 beta-7 migrou para tecido intestinal em camundongos (que têm MAdCAM1 compatível), enquanto que o HIV sem alfa-4 beta-7 não. O mesmo anticorpo alfa-4 beta-7 usado no estudo de remissão de macacos bloqueou potentemente este gut homing, mas um anticorpo de controle não o fez. E o vírus com e sem alfa-4 beta-7 não migrou diferencialmente para o tecido linfático e do baço – o efeito foi visto apenas no intestino.

Com base nesses achados, os pesquisadores concluíram que “a incorporação de alfa-4 beta-7 em virions HIV-1 pode promover o tropismo e a retenção de vírus em tecidos intestinais, o que pode afetar a transmissão e os patógenos A pesquisa ajuda a explicar como a terapia com anticorpos de vedolizumab leva a remissão viral sustentada

Traduzido Por Cláudio do original em inglês no link Research helps explain how vedolizumab antibody therapy leads to sustained viral remission

Liz Highleyman

Produzido em colaboração com hivandhepatitis.com

Publicado: 23 de março de 2017 no AIDSMAP.com

Clique na foto é você poderá ver, em português, a magnitude do conhecimento e dos valores intelectuais de um homem que eu reputo imarcescível

Reference

Guzzo C et al. Virion incorporation of integrin alpha-4 beta-7: implications for HIV-1 pathogenesis. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 64LB, 2017.

View the abstract on the conference website.

Watch the webcast of this presentation on the conference website.

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