Sistema Imunológico Bactérias intestinais estimulam resposta imune à vacina da gripe

Uma célula bacterial com flagelos.
Crédito: CDC

Em um novo estudo, os pesquisadores apoiados pelo NIAID descrevem , através de estudos  em camundongos, como as bactérias que naturalmente colonizam o intestino podem ajudar a montar uma forte resposta imunológica à uma vacina contra a gripe sazonal. Os resultados também sugerem que o tratamento com antibióticos, que diminui o número e diversidade de bactérias intestinais residentes, pode reduzir a resposta imune à vacina. A compreensão de como as bactérias intestinais afetam a resposta à vacina pode ajudar os cientistas a desenvolver novas estratégias para melhorar a imunidade induzida pela vacina. Os pesquisadores relatam seus resultados na edição de Immunity de Setembro de 2014.

Experiência

Um tipo de vacina contra a gripe sazonal, aprovado pela Food and Drug Administration, contém principalmente hemaglutinina, uma proteína da gripe, a partir de três diferentes formas de gripe previstas para circular naquele ano. Conhecida como uma vacina de subunidade, porque contém apenas um componente do vírus da gripe, mas também não contém um adjuvante, uma substância incluída em algumas vacinas para estimular respostas imunes de proteção.

Em um estudo de 2011 quanto à resposta imune dos adultos saudáveis ​​a esta vacina contra a gripe sazonal, os pesquisadores liderados por Bali Pulendran, Ph.D. da Universidade de Emory, descobriram uma associação entre as respostas dos anticorpos à vacina e expressão dos receptores tipo Toll 5 (TLR5). O TLR5 estimula uma resposta imunitária através da detecção de flagelina, um componente dos apêndices semelhantes aos da cauda, ou flagelos, utilizada por algumas bactérias – incluindo aqueles que ocorrem naturalmente no intestino, para se impulsionar. O papel potencial do TLR5 em respostas imunes a uma vacina viral não foi clara, mas intrigante, porque a flagelina não é um componente do vírus.

Resultados dos Estudos

No estudo atual, o Dr. Pulendran e seus colegas compararam as respostas imunes à vacina contra a gripe em vários grupos de camundongos. Eles descobriram que os camundongos aos quais faltam TLR5, camundongos livres de germes – aqueles nascidos e criados sem micróbios – e camundongos tratados com antibióticos tinham todas as respostas de anticorpos pobres à vacina em comparação com camundongos normais.

O tratamento antibiótico afetou várias comunidades microbianas, e nenhuma espécie bacteriana foi associada com alterações na resposta imune. No entanto, o tratamento com antibióticos que matou especificamente as bactérias no intestino conduziu a respostas pobres dos anticorpos à vacina, semelhantes aos de ratinhos que receberam antibióticos múltiplos. Camundongos colonizados livres de germes ou tratados com antibiótico com bactéria flagelada antes da vacinação ou administração de flagelina com a vacina restauraram as respostas fortes dos anticorpos induzidos pela vacina.

Experiências adicionais revelaram que a flagelina interagiu com o TLR5 em dois tipos diferentes de células brancas do sangue, essenciais para a produção de anticorpos: macrófagos, que ajudam a coordenar respostas imunes, e células B, que se desenvolvem em células produtoras de anticorpos.

As respostas à vacinas que continham um adjuvante ou vírus enfraquecidos deram a impressão de ser menos afetadas pela microbiota. Por exemplo, o tratamento de camundongos com antibióticos não afetou as respostas imunes dos animais à vacina com adjuvante tétano, difteria e coqueluche (dTpa) ou a vacina contra a febre amarela, que contém vírus enfraquecido. Isto sugere que as vacinas de subunidades sem adjuvantes são mais dependentes da microbiota para ativar a produção de anticorpos pela sinalização através do TLR5.

Significado

Os pesquisadores descrevem, através o uso de camundongos, como a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na geração de respostas de anticorpos às vacinas de subunidade. Os seus resultados sugerem que o tratamento com antibióticos em pessoas, antes da vacinação, podem reduzir a imunidade protetora induzida pelas vacinas. Eles também levantam a possibilidade de desenvolver estratégias para melhorar as respostas imunes às vacinas, modificando a microbiota.

Próximos passos

Estudos adicionais são necessários para determinar se em pessoas a microbiota tem um efeito semelhante sobre as respostas imunes induzidas pelas vacinas e para analisar o impacto do tratamento com antibióticos em respostas imunes às vacinas.

Referência

Oh JZ, Ravindran R, Chassaing B, Carvalho FA, Maddur MS, Bower M, Hakimpour P, Gill KP, Nakaya HI, Yarovinsky F, Sartor RB, Gewirtz AT, Pulendran B. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity (2014)

Tipes de Vacinas

fatos principais sobre a Vacina anti Gripe Sazonal

Nota do Editor de Soropositivo Web SIte:

A resposta imune provocada por esta bactéria pode apresentar-se como um fato científico sui generis, uma vez que, aplicado em uma vacina contra o HIV, um agente como esta bacteria pode vir a ser o detonador da resposta imunlógica necessária para acabar com a presença do vírus no corpo humano. Mas isso ainda requer anos de pesquisa.

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 Ebola em Notícia

Os testes iniciais em humanos de uma vacina preventiva contra o vírus Ebola serão iniciados na próxima semana pelo Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID, em inglês), que é parte da NIH.

O estágio inicial do experimento será desenvolvido em uma parceria entre a NIAID e a GlaxoSmithKline (GSK) e avaliará a segurança e habilidade para gerar uma resposta do sistema imunológico da saúde de adultos. Os testes serão realizados na Clínica NIH, em Bethesta, no Estado de Maryland (EUA).

O estudo é o primeiro de vários da chamada Fase 1 de ensaios clínicos que examinarão as pesquisas da NIAID/GSK sobre uma vacina para o Ebola, bem como um outro experimento desta desenvolvido pela Agência de Saúde Pública do Canadá (Public Health Agency of Canada) e licenciado pela NewLink Genetics Corp. Estes outros serão lançados no outono. Estes experimentos são conduzidos em adultos saudáveis que não estão infectados pelo vírus Ebola para determinar se a vacina é segura e induz a uma adequada resposta de imunização.

Paralelamente, a NIH tem tido uma parceria com um consórcio internacional baseado no Reino Unido que inclui a  fundação Wellcome Trust, a Britain’s Medical Research Council (Conselho Britânico  de Pesquisas Médicas) e o Department for International Development (Departamento de Desenvolvimento Internacional) para testar a vacina da parceria NIAID/GSK em voluntários saudáveis no Reino Unido, no oeste africano da Gâmbia e em Mali, após aprovação de suas respectivas autoridades.

Além disso, o U.S. Centers for Disease Control and Prevention (Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos) tem iniciado discussões com autoridades do Ministério da Saúde da Nigéria sobre aspectos gerais da Fase 1, na condução dos estudos de segurança da vacina em adultos saudáveis desse país.

O andamento dos testes de segurança da vacina experimental tem sido apressado em resposta à disseminação em curso do vírus Ebola no oeste africano.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 1.400 mortes suspeitas foram confirmadas como consequência do Ebola e relatadas na Guiné, Libéria, Nigéria e Serra Leoa, desde o primeiro relato do surto em março de 2014.

“Há uma urgência por uma vacina protetora contra o Ebola, e é importante estabelecer que uma vacina é segura e estimula o sistema imunológico a reagir de modo adequado a se proteger contra a infecção”, disse o Dr Anthony S. Fauci, diretor da NIAID. “A NIH está tendo um papel fundamental em acelerar o desenvolvimento de testes investigativos de uma vacina contra o Ebola”.

“Hoje sabemos que o melhor meio de prevenir a epidemia do Ebola é através de medidas de saúde pública, incluindo boas práticas de controle de infecção, isolamentos, rastreamento de contatos de infectados, quarentena e provisão de equipamentos de proteção pessoal ”, acrescentou o Dr Fauci. “Contudo, a vacina será fundamental como ferramenta nos esforços de prevenção. O lançamento dos estudos da Fase 1 será o primeiro passo de um longo processo”. 

“Pesquisas e corretas intervenções em saúde pública, forte apoio a cuidados medicos, rápidos testes de vacinas contra o Ebola e tratamentos antivirais podem ajudar a reduzir o sofrimento agora e no futuro, disse o Dr Thomas R. Frieden, diretor do Centro de Controle e Pervenção de Doenças dos Estados Unidos.

A investigação da vacina que agora entra na Fase 1 foi elaborada pela Dra. Nancy J. Sullivan, chefe da Seção de Pesquisas em Biodefesa no Centro de Pesquisas em Vacinas da NIAID. Ela trabalhou em colaboração com pesquisadores desse Centro de Pesquisas, com o Instituto de Pesquisas Médicas sobre Doenças Infecciosas (do Exército dos Estados Unidos), e com a Compania Okairos, uma compania ítalo-suíca de biotecnologia adquirida pela  GlaxoSmithKline (GSK), em 2013.

Os experimentos clínicos da Fase 1 são o primeiro passo do que chamamos tipicamente de Processo de Experimento Clínico de Multi- Estágio. Durante os estudos da Fase 1, pesquisadores testam uma vacina investigacional em um pequeno grupo de pessoas para avaliar sua segurança e resposta imunológica provocada. Os experimentos clínicos da Fase 2 são elaborados para ainda avaliar a segurança e resposta imunológica em um grupo maior de voluntários. Sobre certas circunstâncias, a capacidade da vacina para prevenir a infecção (chamada de eficácia) pode ser determinada nos experimentos da Fase 2. Os estudos clínicos da Fase 3 são direcionados para definir seu grau de eficácia.

A vacina em teste da NIAID/GSK contra o Ebola é baseada em um tipo de vírus de resfriado em chimpanzés, chamado de Chimp Adenovirus Tipo 3 (ChAd3). O adenovirus é usado para funcionar como um transportador, ou vetor, para entregar segmentos de material genético derivado de duas espécies de virus do Ebola: o Zaire Ebola e o Sudão Ebola. Por isso a vacina é citada como bivalente. A espécie Zaire Ebola é responsável pelo  atual surto da doença na area ocidental do continente africano.

A vacina em teste entrega uma parte do material genético do Ebola às células humanas, mas o vetor adenovirus não se reproduz. Além disso, os genes do Ebola transportados permitem que as células que contém esta vacina manifestem uma proteína isolada do Ebola, e esta leva a uma resposta imunológica do indivíduo. É importante destacar que o material genético do Ebola contido na vacina investigativa não pode funcionar em um indivíduo que já foi infectado pelo Ebola.

“A vacina experimental da NIAID/GSK funcionou extremamente bem em proteger primatas não humanos.”, observou Dr Fauci.

A vacina em teste foi baseada em três vacinas investigativas anteriormente desenvolvidas pela NIAID, que iniciou seus experimentos da Fase 1 no ano de 2003.

“Os conhecimentos adquiridos em cada um destes experimentos tem contribuído para o desenvolvimento de uma vacina em teste, assim como estamos nos aprofundando sobre as respostas imunológicas para uma vacina investigacional contra o Ebola”, disse o Dr John R. Mascola, diretor do Centro de Pesquisas de Vacinas da NIAID.

Os testes clínicos da Fase 1, chamados de VRC 207, serão orientados pela sua principal pesquisadora, Julie E. Ledgerwood, chefe do Programa de Testes Clínicos, e serão conduzidos com um grupo de 20 adultos voluntaries saudáveis, com idades entre 18 e 50 anos. Os participantes serão divididos em dois grupos de 10 voluntários cada. Um grupo receberá uma injeção intramuscular da vacina experimental NIAID/GSK.  O Segundo grupo receberá uma única injeção com a mesma vacina, mas com uma dose mais alta.

Vários aspectos de segurança são compostos na elaboração dos estudos, incluindo revisões diárias e semanais de dados de pacientes por um corpo clinic e pela equipe de pesquisadores. Além disso, há aspectos experimentais planejados que envolvem um estágio de recrutamento, que requer revisões de segurança interinas depois que três voluntarios tiverem sido vacinados e submetidos a três dias de acompanhamento antes de serem incluídos em estudos adicionais sobre um grupo de participantes. Voluntários de ambos os grupos serão vistos e avaliados por um corpo clinico por nove vezes dentro de um periodo de 48 semanas.

Testes Adicionais da Fase 1 da Vacina NAID/GSK

Como parte dos testes da VRC 207, A NIAID também testará uma versão da vacina que contém somente material genético da espécie Zaire Ebola. Por isso esta é citada como vacina monovalente. Parte desse estudo acerca da segurança da vacina, da Fase 1, que envolverá também 20 adultos saudáveis, tem previsão de se iniciar em outubro de 2014, na Clínica Central NIH e provavelmente em outro local dos Estados Unidos, com empenho também coordenado do Dr Ledgerwood. Os testes clínicos da VCR 207 são conduzidos sob revisão e aprovação da U.S. Food and Drug Administration (Controle de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos).

Paralelamente, a NIH tem tido parceria com um consórcio internacional que inclui a Welcome Trust, a Britain’s Medical Research Council (Conselho Britânico  de Pesquisas Médicas) e o Department for International Development (Departamento de Desenvolvimento Internacional) para testar a vacina monovalente da NIAID/GSK. O teste dessa vacina sera aplicado em 60 adultos saudáveis, voluntários na Universidade de Oxford (Inglaterra), bem como em 40 adultos saudáveis, voluntarios em Mali, através do Centro de Desenvolvimento de Vacinas do Curso de Medicina da  Universidade de Maryland (Estados Unidos) e seu Centro de Desenvolvimento de Vacinas em Mali, que funciona através de um convênio entre a Escola de Medicina da Universidade de Maryland e o Ministério da Saúde de Mali. Além disso, a vacina em teste tem previsão de ser aplicada entre 40 adultos saudáveis, voluntários, em Gâmbia, após a aprovação de seu governo.

Os testes da vacina em Oxford tem previsão de início para meados de setembro, dependendo de aprovações éticas regulamentares.

“Esta divulgação demonstra como parceiros públicos e privados podem juntos dar uma rápida resposta a essa grave emergência de saúde pública. Desenvolver uma nova vacina é algo complexo, sem nenhuma garantia de sucesso, e ainda estamos nos primeiros dias dos nossos testes de vacina contra o Ebola. Contudo, estamos animados com o progresso das pesquisas e faremos o melhor que pudermos, juntamente com a Organização Mundial da Saúde e nossos parceiros, para acelerar o desenvolvimento de uma vacina, explorando meios de contribuir para resolver o atual ou futuros surtos de Ebola”, disse o Dr. Moncef Slaoui, presidente da Global R&D and Vaccines na GSK.

Os dados iniciais sobre segurança e imunogenicidade dos testes da Fase 1 na NIAID/GSK são esperados para o final do ano de 2014.

Os testes de Vacina contra o Ebola de Estomatite Vesicular

O NIH também irá colaborar com o Departamento de Defesa dos EUA, em apoio aos esforços da NewLink Genetics Corp, uma empresa biofarmacêutica em Ames, Iowa (EUA), para realizar uma fase de estudos de segurança da vacina investigativa contra o vírus Ebola recombinante da estomatite vesicular (chamado VSV-EBOV) Estes estudos foram desenvolvidos e licenciados pela Agência de Saúde Pública do Canadá. Esses ensaios clínicos deverão começar no segundo semestre, no Centro de Ensaios Clínicos Walter Reed, do Instituto de Pesquisas do Exército, em Silver Spring, Estado de Maryland.

Para mais informações sobre os primeiros ensaios clínicos de vacinas contra o Ebola veja Questions and Answers: Phase 1 Clinical Trials of NIAID/GSK Investigational Ebola Vaccine.

Tradução:

Márcio Catanho- / Bacharel em Letras pela Uece (Universidade Estadual do Ceará).

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