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Começar a terapia anti-retroviral muito cedo, antes que ocorram danos extensos ao sistema imunológico, melhora as perspectivas de uma cura funcional, de acordo com uma pesquisa apresentada na 11.ª Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre Ciência do HIV (IAS 2021).
No entanto, e infelizmente, a maioria das pessoas com HIV é diagnosticada e começa o tratamento mais tarde, durante a infecção crônica. Outro estudo descobriu que uma combinação de anticorpos que bloqueiam a interleucina 10 e PD-1 pode ajudar a controlar o vírus sem antirretrovirais, mesmo nesta fase posterior.
Tratamento precoce vinculado ao reservatório menor
Logo após a infecção inicial, o HIV estabelece um reservatório duradouro de vírus inativos em células T em repouso de longa vida. Embora os medicamentos antirretrovirais possam controlar a replicação viral, eles não eliminam esses esquemas virais latentes, que podem retomar a produção do vírus quando o tratamento é interrompido — uma barreira fundamental para a cura do HIV.
Edwina Wright, MBBS, PhD, da University of Melbourne, na Austrália, e colegas avaliaram a associação entre as contagens de células T CD4 e o tamanho do reservatório viral em pessoas que iniciaram o tratamento no início do ensaio START (Strategic Timing of Antiretroviral Treatment). Conforme relatado anteriormente, o START mostrou que as pessoas que iniciam o tratamento com uma contagem de CD4 acima de 500 têm um risco menor de doença e morte do que aquelas que esperam até cair abaixo de 350.
Wright e colegas compararam o tamanho do reservatório viral em 39 pessoas que iniciaram a terapia anti-retroviral com uma contagem de CD4 de 500 a 599, 60 que o fizeram com uma contagem de 600 a 799 e 50 que o fizeram com uma contagem de mais de 800.
O “DNA” total do HIV foi menor nas pessoas que iniciaram o tratamento com uma contagem de CD4 acima de 800 em comparação com aquelas que começaram com uma contagem de 600 a 799 ou 500 a 599 (16, 30 e 68 cópias por milhão de células, respectivamente).
O “RNA” do HIV no plasma também foi significativamente reduzido em pessoas que iniciaram o tratamento no nível mais alto de CD4. A ativação de células T foi menor em pessoas que começaram com uma contagem alta de CD4, de acordo com uma medida. Mulheres e pessoas mais velhas apresentaram menor DNA total do HIV do que homens e pessoas mais jovens.
As descobertas indicam que as pessoas que mantêm um nível de CD4 de pelo menos 800 antes do tratamento “são dotadas de uma capacidade aprimorada para eliminar células infectadas latentemente e podem constituir um subgrupo que poderia se beneficiar de estudos de cura intervencionistas”, concluíram os pesquisadores.
Em outro estudo, Brian Moldt da Gilead Sciences e colegas compararam o tamanho e a diversidade do reservatório viral, bem como a suscetibilidade ao HIV ao anticorpo amplamente neutralizante experimental elipovimabe (anteriormente GS-9722) em pessoas que iniciaram o tratamento anti-retroviral em diferentes estágios.
Anticorpos amplamente neutralizantes, atualmente em estudo para tratamento e prevenção do HIV, têm como alvo partes conservadas do vírus que mudam pouco entre as cepas.
Rebote Viral
O estudo inscreveu pessoas em quatro coortes com base no momento em que iniciaram os antirretrovirais: os primeiros estágios da infecção (conhecidos como estágios I ou II de Fiebig), quando os anticorpos do HIV são detectados pela primeira vez (estágios III ou IV de Fiebig), infecção aguda tardia (três meses ou menos) e infecção crônica precoce (seis meses ou menos). Os 64 participantes estavam em tratamento de três a cinco anos e tinham uma contagem de CD4 alta.
O DNA total nas células T foi menor nos dois grupos que iniciaram o tratamento mais cedo. O grupo agudo tardio teve um nível mais baixo do que o grupo crônico inicial, mas a diferença não atingiu significância estatística. Pessoas que iniciaram o tratamento precocemente também apresentaram menor diversidade viral e maior suscetibilidade ao elipovioma.
“Os indivíduos que iniciam [a terapia anti-retroviral] durante o Fiebig I-IV seriam uma população-alvo ideal para testes de cura de prova de conceito devido a reservatórios de HIV menores e menos diversos,” concluíram os pesquisadores.
Finalmente, Caroline Passaes, PhD, do Instituto Pasteur em Paris, e colegas avaliaram o efeito da terapia antirretroviral precoce no controle pós-tratamento, ou a capacidade de manter a supressão viral após interromper os medicamentos. Apelidado de pVISCONTI (“p” de primata), o estudo está usando um modelo de macaco para aprender mais sobre os fatores subjacentes ao controle viral observado entre as pessoas do coorte francês de VISCONTI.
Os 12 Macacos
Os pesquisadores analisaram 12 macacos com SIV (primo símio do HIV) que iniciaram a terapia combinada durante a infecção primária (28 dias após a exposição), 12 que o fizeram durante a infecção crônica (seis meses após a infecção) e 17 que permaneceram sem tratamento. Após dois anos de tratamento, os anti-retrovirais foram suspensos.
O rebote viral (definido como uma carga viral acima de 1.000) foi retardado em macacos que iniciaram o tratamento durante a infecção primária em comparação com a infecção crônica. Além disso, 82% dos macacos no grupo de infecção primária alcançaram o controle pós-tratamento (carga viral abaixo de 400), em comparação com 25% no grupo de infecção crônica e apenas 12% no grupo não tratado. A atividade das células T CD8 anti-SIV, que era fraca no momento da infecção, aumentou após a interrupção do tratamento, particularmente em macacos que iniciaram a terapia precocemente, e foi mais forte nos controladores pós-tratamento.
E quanto à infecção posterior?
Embora os pesquisadores concordem que iniciar os anti-retrovirais muito cedo pode melhorar as perspectivas de controle do HIV fora do tratamento, isso oferece pouca ajuda para a maioria das pessoas que começam a terapia mais tarde.
Então, Zachary Strongin, um estudante de graduação da Emory University em Atlanta, e seus colegas estudaram uma abordagem de cura funcional que poderia funcionar para mais pessoas. Usando um modelo de macaco, eles avaliaram uma combinação de anticorpos que bloqueiam a interleucina 10 (IL-10) e PD-1 em animais que iniciaram os antirretrovirais durante a infecção crônica inicial.
IL-10 é uma citocina anti-inflamatória que suprime a atividade das células T. O bloqueio de IL-10 leva à redução da sobrevivência das células T, redução da expressão de receptores inibitórios e diminuição das células T foliculares auxiliares, um subconjunto de células CD4 que abrigam vírus latentes.
PD-1 é um ponto de verificação imunológico que atua como um freio nas células T CD8. Os anticorpos inibidores do ponto de verificação PD-1 – amplamente usados na imunoterapia do câncer- restauram a atividade das células T. Tanto a produção de IL-10 quanto a expressão de PD-1 são elevadas durante a infecção crônica por HIV ou SIV tratada.
Esses sinais inibitórios mantêm as células T em um estado inativo e mantêm um reservatório viral persistente. Os dois mecanismos parecem se compensar se apenas um for bloqueado, portanto, combiná-los é uma abordagem promissora, disse Strongin.
Cepa Agressiva do SIV
Os pesquisadores analisaram 28 macacos com uma cepa de SIV altamente patogênica que dá origem a altas cargas virais. Steven Deeks, MD, da Universidade da Califórnia em San Francisco, que não esteve envolvido no estudo, observou que este é um modelo melhor de HIV em humanos, já que pesquisas anteriores de cura frequentemente usavam cepas menos patogênicas de SIV ou HIV que são mais fácil de suprimir.
Os macacos começaram a terapia anti-retroviral seis semanas após a infecção e permaneceram com eles por mais de um ano. Após 16 meses com anti-retrovirais, 10 macacos foram tratados com anticorpos IL-10 e PD-1, 10 receberam apenas anticorpos IL-10 e oito receberam um placebo. Os anticorpos foram administrados por infusão IV a cada três semanas. Os antirretrovirais foram interrompidos após as primeiras quatro doses, e a terapia experimental foi então continuada por conta própria por mais 14 semanas.
Rebote Viral em Menos de Três Semanas
Todos os macacos experimentaram rebote viral dentro de três semanas após a interrupção dos anti-retrovirais, mas os níveis virais atingiram níveis significativamente mais baixos naqueles que receberam anticorpos IL-10 sozinhos ou com anticorpos PD-1. Após o salto inicial após a interrupção do tratamento, o novo ponto de ajuste viral estabeleceu-se em cerca de 50 cópias no grupo de anticorpos duplos, em comparação com cerca de 100.000 nos outros dois grupos.
Nove dos 10 animais que receberam ambos os anticorpos experimentaram supressão viral abaixo de 1.000 cópias em algum ponto após a repercussão viral, em comparação com quatro no grupo de anticorpos contra IL-10 e apenas um no grupo de placebo; alguns até tinham carga viral indetectável estável. Os níveis virais foram “notavelmente baixos” devido à cepa SIV altamente patogênica, disse Strongin.
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Após a dose final dos anticorpos, aqueles no grupo de combinação tiveram uma redução de carga viral de 4 log. em comparação com seu nível de pré-tratamento, enquanto aqueles nos outros dois grupos tiveram uma redução de 1,7 log. A maioria no grupo de combinação manteve o controle viral por várias semanas após a interrupção dos anticorpos. No entanto, o tratamento experimental não pode ser considerado uma cura, pois o rebote viral ocorreu depois que os anticorpos foram descontinuados.
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Sem Efeitos Adversos
Nenhum dos animais tratados apresentou eventos adversos sistêmicos, mas alguns apresentaram inflamação localizada nas mucosas. Strongin disse que uma melhor compreensão desses efeitos “será crítica para informar estudos futuros”.
Os anticorpos IL-10 e PD-1 combinados levaram a “controle viral sustentado e robusto na ausência de terapia antirretroviral na maioria dos animais”, concluiu Strongin, acrescentando que os resultados “têm potencial real para alcançar a remissão viral”.
Traduzido por Cláudio Souza, do original em New Approaches for HIV Cure Research
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