Dolutegravir Falha em Monoterapia

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Dolutegravir terapia dupla

Dolutegravir utilizado isoladamente sem outros medicamentos antirretrovirais foi incapaz de manter a carga viral suprimida em algumas pessoas que mudaram de um esquema combinando de três drogas, de acordo com a pesquisa apresentada na Conferência sobre retrovírus em 2017 e infecções oportunistas no mês passado em Seattle.

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A descoberta e caracterização deste anticorpo com tamanha força e tal amplitude espectral contra o HIV pode levar a estratégias de prevenção e tratamentos mais eficientes contra o HIV
NIAID Director Anthony S. Faucy, MD

Mas a prova continua a mostrar que dolutegravir mais uma única outra droga pode funcionar bem como terapia de manutenção. Em um esforço para tornar a terapia antirretroviral (TARV) mais conveniente, melhor tolerada e menos dispendiosa, os pesquisadores têm tentado simplificar o tratamento do HIV através da redução do número de drogas em esquemas de manutenção, para as pessoas que tenham atingido a carga viral indetectável sobre combinações de micro-organismos multirresistentes. Tivicay® – Dolutegravir® é um potente e bem tolerado inibidor de integrase com uma alta barreira genética para a resistência, tornando-se um bom candidato para a terapia simplificada.

Resultados da Fase 3 espada ensaios, também apresentada ao CROI, mostrou que pessoas que mudaram o padrão de terapia anti-retroviral para um regime de droga 2 de dolutegravir mais o ITRNN rilpivirine (Edurant) foram capazes de manter a supressão viral por 48 semanas.

Outro estudo na Conferência mostrou que a mudança de um regime de droga de 3 a uma dupla combinação de dolutegravir mais lamivudina (3TC ou Epivir) manteve a supressão viral para 40 semanas. Lamivudina é bem tolerada transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) que está disponível em versões de genéricos de baixo custo a nível mundial.

O estudo francês ANRS 167 do Lamidol com cento e dez participantes inscritos com carga viral indetectável (<50 cópias/mL) por pelo, SoropositivoOrg menos 2 anos em seu esquema de arte inicial. Primeiro eles substituídos 50 mg uma vez-diariamente dolutegravir para a sua atual ITRNN, inibidor de protease ou inibidor de integrase. Após 8 semanas, aqueles cuja carga viral foi ainda suprimida — 104 pessoas — substituído a sua atual de 2 ITRN com 300 mg uma vez-diariamente lamivudina.

Após 40 semanas de dolutegravir mais lamivudina, 97% dos participantes que mantiveram a supressão viral continuam no estudo. Uma pessoa teve falha virológica após 4 semanas de terapia dupla, um seguimento foi perdido e em um caso o pesquisador decidiu modificar o esquema. Outras 2 pessoas experientes viral transiente “blipes” mas fiquei em terapia dupla.

“Mudar para [dolutegravir + lamivudina] combinação mantida supressão virológica na semana 40 [e] foi seguro e bem tolerado nessa população de pacientes selecionados sem falha virológica anterior”, os investigadores concluíram.

Como informado na Conferência International sobre AIDS no último mês de julho, o impulsionador do estudo piloto mostrou que dolutegravir mais lamivudina levou a sustentada carga viral indetectável na maioria das pessoas como TARV em paientes virgens (…) de tratamento; a fase 3 de ensaios, GEMINI está avaliando esta abordagem em uma população maior (NCT02831673, NCT02831764).

Dolutegravir monoterapia

Mas outro estudo na Conferência adicionada à prova de que uma única droga anti-retroviral não é confiável o suficiente para manter a supressão viral quando utilizado isoladamente. Ingeborg Wijting do Centro Médico da Universidade Erasmus de Roterdã e colegas realizaram um estudo randomizado para testar se dolutegravir monoterapia não é inferior à arte de combinação padrão.

O estudo DOLUMONO (NCT02401828) incluídos 104 pessoas em múltiplos centros nos Países Baixos. Pouco mais de 90% eram homens e a idade mediana foi de 46 anos. No momento basal foram em uma combinação de arte com RNA do HIV <50 cópias/mL para mais de 6 meses, nunca mais de 100.000 cópias/mL, uma contagem de CD4 nunca menos de 200 células/mm3, nenhuma resistência a drogas e sem história de falha virológica.

Os participantes foram aleatoriamente designados para mudar para 50 mg uma vez-diariamente dolutegravir monoterapia imediatamente ou continuar na sua combinação atual esquema por 24 semanas e depois mudar para dolutegravir monoterapia.

Na 24ª semana, o esquema dolutegravir pareceu ainda tão eficaz como no início da terapia e continuou na terapia combinada: 98% e 100% nos respectivos braços mantida carga viral indetectável, definido na presente análise como >200 cópias/ml.

Mas com tempo de seguimento, os resultados começou a divergir. Olhando para a toda a população do estudo que serve o dolutegravir em regime de monoterapia imediatamente ou após as 24 semanas, a taxa de supressão viral  caiu para 92% na 48ª semana. Este foi um resultado significativamente menor do que a taxa de 98% de supressão vital, vista em um grupo semelhante de pacientes que não estavam no estudo randomizado e que permaneceu em terapia combinada continuada após a 48ª semana.

Através do tempo, das 77 pessoas no braço do estudo em monoterapia com Dolutegravir que tinha atingido a 48ª semana, 8 tiveram falência terapêutica. Destes, 6 foram submetidos a testes e genotipagem bem-sucedida, em três foram encontradas resistência da integrase viral associada às mutações (N155H, R263K e S230R).

Todos eles reiniciaram a combinação de TARV e voltaram à supressão viral de <50 cópias/ml dentro de doze semanas.

(Nota do editor: Causam-me “espécie” os critérios clínicos-laboratoriais utilizados nestes estudos. No Brasil, indetectável, na rede pública (que faz uma “análise custo benefício” cujo valor eu não quero aferir) é a contagem de carga viral abaixo de 40 cópias de RNA viral por mililitro de Sangue e houve um momento em que minha contagem estava em 41 e minha médica não assinalou indetectável. Interpelada, por mim obviamente, ela disse que o critério antigo, de 50, havia mudado e, com 41 cópias eu não era considerado indetectável. Por outro lado, em laboratórios particulares os critérios, já há um bom tempo, são de 20 cópias de RNA viral por ml de sangue e eu não consigo compreender uma pesquisa, de tal importância, com consequências facilmente analisáveis mesmo para leigos como eu, que não se utilizem dos melhores sistemas de análises em pesquisas que podem redundar em mudanças de esquemas terapêuticos em escala planetária. Eu chego a temer que as mesmas relações “custo/benefício” aplicadas por nosso organizadíssimo sistema de saúde (…) estejam começando (ou seria eu vendo tardiamente?) A se espalhar, como uma praga chamada “Síndrome da Sovinice”, em sistemas de pesquisa que visam, como é o caso deste estudo, diminuir o número de drogas utilizadas, o que seriam um efeito direto e altamente contagioso da “síndrome apócrifa à qual me referi ainda neste parágrafo.)

Não houve claramente os fatores de risco para o rebote viral. Entre aqueles que tiveram falha virológica, tempo de arte variou de 2 a 14 anos, mais alta carga viral variou de 7420 a 99,270 cópias/mL, e eles mudaram a partir de esquemas terapêuticos contendo dolutegravir, rilpivirine, Efavirenz (Sustiva), ou nevirapina (Viramune) plus 2 ITRN. Todos eles relataram Aderência excelente.

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Assim o foi na década de 80 do século passado e em pouco mais da primeira metade da década de 90. E, da mesma forma que há bacilos causadores da tuberculose, que simplesmente são resistentes a todos os medicamentos e há uma gonorreia resistente à esmagadora maioria dos antibióticos, não é de todo impossível que o HIV também “evolua” para um status semelhante. É preciso que cada pessoa ponha os olhos sobre está imagem e pense nela como uma “coisa do passado que nós devemos, pelo próprio bem estar e pelo bem da espécie humana como um todo, cuidarmos de nós mesmos. Eu estou em TARV ha algo em torno de dez, doze anos e há mais ou menos 18 meses houve o incremento de um novo componente no esquema terapêutico e eu passei a viver cada dia com uma só tomada de medicamentos antirretrovirais por dia. Tenha esta imagem em sua cabeça quando tomar cada medicamento desagradável ou inconveniente, num dado momento. lembrando-se que é para evitar tornar-se em uma réplica viva desta foto e lembrar-se que foi você, assim como eu, quem decidiu e aceitou correr todos os riscos (há, evidentemente exceções a esta regra, com as pessoas vítimas de estupro, por exemplo, ou aquelas que já ja nasceram soropositivas, e que tem de arcar com as consequências de suas ações…

“Considerando que dolutegravir monoterapia não foi inferior à combinação ART na semana 24, falha virológica continuou a ocorrer depois da semana 24 e levou à resistência de integrase de mutações associadas em 3 pacientes,” os pesquisadores concluíram.

“A barreira genética contra a resistência do dolutegravir é insuficiente para permitir a manutenção em monoterapia,” continuaram. “futuros estudos sobre a terapia de manutenção com dolutegravir deve avaliar dolutegravir + 3TC em vez de dolutegravir monoterapia.”

Em um recente editorial in the Journal Antiviral Therapy, Joel Galante e Jeremy escolheu-se para Sugarman da Johns Hopkins debateu a ética do uso dolutegravir monoterapia na prática clínica, à luz da evidência crescente de que pode levar a falha terapêutica e à resistência a drogas antirretrovirais.

“Desde que a lamivudina é um medicamento genérico com praticamente nenhuma toxicidade, parece mais adequado para o estudo a combinação de dois medicamentos antes de, prematuramente, saltar para monoterapia”, eles escreveram.

“Se monoterapia (O Eldorado dos governos) está havendo um estudo em todos os — e a lógica científica é discutível na melhor das hipóteses – estudos esta lógica deve estar no contexto de ensaios prospectivos clínicos cuidadosamente controlados que maximizar a segurança do paciente e incluem um robusto processo de consentimento informado”.

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E não foi dentro de uma “zona temporal de conforto”! Esta é uma história que só eu a tem para contar!

Fui a primeira pessoa física, um CPF, não um CNPJ a, entre aspas, “dar minha cara a tapa”!

Por tudo o que vivi, isso tudo aconteceu em um período ainda conturbado pelo preconceito e, sim, houve preços a serem pagos.

A moeda sempre foi a da exclusão social e cheguei a titubear entre prosseguir ou não!

O grande “IT” de tudo isso é que sem este trabalho nada me restaria, senão o  ócio e com toda a certeza não suportaria. Tenho a necessidade de ser produtivo.

We are Borg!

Se não de tédio pelas horas vazias, ao menos por suicídio pela absoluta falta de propósito que minha vida teria e a terrível impressão de parasitose que viria a me acometer. Assim, eu não pude parar.

Tive a oportunidade de realizar muitas coisas e, na outra mão, perdi diversas oportunidades de fazer mais, com um alcance mais profundo e melhor.

Nem tudo é como se quer. Deixa chover (Guilherme Arantes)!

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