Atazanavir associado a risco significativo de cálculos e alterações renais

Estudos apresentados em Abril na conferência da British HIV Association (BHIVA) concluíram que a existência de cálculos renais é quatro vezes mais frequente nas pessoas medicadas com o inibidor da protease atazanavir, em comparação com as pessoas que tomam outros medicamentos. Contudo, são relativamente raros – cerca de um caso por cada 50 doentes que foram estudados no sentido de se perceber se tinham litiase renal.

Um estudo paralelo encontrou uma associação significativa entre atazanavir e sinais de insuficiência renal, embora tenha também concluído esta associação com outros inibidores da protease.

No primeiro estudo de Neesha Rockwood e colegas do Hospital Chelsea and Westminter de Londres fizeram uma revisão retrospectiva de processos clínicos de doentes entre Maio de 2006 e Fevereiro de 2010, assinalando os que tinham realizado um Rx de abdómen ou TAC abdominal, uma ecografia renal ou uma urografia de eliminação (um exame que consta na injecção por via endovenosa de um produto de contraste, sendo posteriormente realizados diversos Rx durante a fase de eliminação do mesmo). Estes quatro exames indicam a suspeita da existência de cálculos renais.

A autora apenas incluiu no estudo doentes que realizaram um destes exames e que estavam medicados com efavirenze (Stocrin® ou Atripla®), um inibidor da transcriptase reversa não-nucleósido (ITRNN), ou um inibidor da protease (IP) atazanavir, lopinavir ou darunavir (Reyataz®, Kaletra® ou Prezista®).

Têm sido reportados casos de cálculos renais em doentes medicados com atazanavir e a análises dos cálculos mostrou que consistiam em medicamento dissolvido na urina: o atazanavir é menos solúvel em fluidos alcalinos, o que explica porque é que não deve ser tomado em conjunto com anti-ácidos.

A sub-análise excluiu pessoas que tinham sido previamente medicadas com indinavir, Crixivan®, que é raramente usado nos dias de hoje precisamente pelo risco de provocar a formação de cálculos renais. Foram analisados um total de 6 000 processos clínicos. Destes, 1 206 pessoas estavam sob atazanavir, 2 803 sob efavirenze, 828 sob lopinavir e 818 sob darunavir. Um conjunto de 206 doentes tinha sido previamente medicado com indinavir.

Dois por cento dos doentes a tomar atazanavir desenvolveram cálculos renais, com uma taxa anual de 0,73% de doentes/ano (um caso por cada 137 doentes num ano). Em contraste 0,54% dos doentes sob os outros três medicamentos desenvolveram litíase renal, uma taxa anual de 0,19%, ou seja, um episódio por cada 526 doentes.

Quando os doentes previamente expostos a indinavir foram excluídos, a percentagem de doentes com litíase renal sob atazanavir subiu para 1,5%, com uma taxa de episódio de 0,46% (um por cada 217 doentes por ano). A taxa anual de episódios nos doentes sob os outros três medicamentos que nunca tinham tomado indinavir foi de 0,12% (um episódio por cada 833 doentes por ano).

Isto quer dizer que os doentes sob atazanavir têm 3.85 mais probabilidades de apresentar cálculos renais do que os doentes a tomar outros medicamentos, e mesmo excluindo os doentes que já tinham sido expostos ao indinavir, mantinha-se esta diferença.

Os doentes medicados com darunavir apresentavam alguma maior probabilidade de apresentar litíase renal em comparação com os doentes sob lopinavir ou efavirenze (taxa anual de episódios 0,45%, 0,19%, e 0,15%, respectivamente).

Os doentes com o diagnóstico de cálculos renais tinham 10 vezes mais probabilidade de apresentar insuficiência renal crónica e os níveis de bilirrubina (pigmento que causa icterícia, um outro efeito secundário associado ao atazanavir) eram em média duas vezes mais elevados.

Rockwood afirmou que o estudo provavelmente subestimou a prevalência de cálculos renais nos doentes, dado que alguns cálculos são transparentes ao RX e pelo facto de alguns doentes terem sido transferidos para outros hospitais. O atazanavir pode ter consequências mesmo depois de ter sido interrompido: num caso, foi encontrado um cálculo renal num doente que tinha parado o medicamento há 21 meses.

Num segundo estudo, a mesma equipa encontrou um aumento de 52% de risco na capacidade do rim de filtrar os produtos de degradação do atazanavir nos doentes medicados com este fármaco, em comparação com os restantes doentes. Contudo, este risco eram mais baixo que o associado ao lopinavir (69% de aumento de risco) e verificou-se também alguma associação com o uso de darunavir, embora na análises multivariável estes dados fossem estatisticamente não significativos.

A doença renal crónica foi definida por uma taxa de filtração glomerular de menos de 60 mililitros por minuto por 1.71m2. A taxa de filtração glomerular é baseada nos níveis de creatinina no sangue e define a quantidade de sangue que os rins são capazes de filtrar.

Este estudo avaliou a taxa de insuficiência renal nos doentes sob os mesmos quatro medicamentos do estudo anterior. Dos 2 115 doentes (78% homens, 60% com carga viral indetectável), 386 (18%) desenvolveram insuficiência rena de acordo com os critérios definidos acima.

As mulheres tinham 50% mais probabilidade de desenvolverem insuficiência renal assim como os doentes mais velhos, de acordo com outros estudos (a insuficiência renal torna-se mais frequente com a idade). Os doentes medicados com atazanavir, darunavir e lopinavir tinham, respectivamente 27%, 53% e 71% mais probabilidade de desenvolverem insuficiência renal. Outro factor de risco incluía o uso anterior de tenofovir (68%) e infecção crónica por vírus da hepatite B (21% de aumento de risco).

O risco associado ao uso actual de tenofovir parecia acumular-se ao longo do tempo (9% de aumento de risco por cada ano de uso de tenofovir).

O valor de carga viral e a contagem de células Cd4 de base, a origem étnica e a co-infecção com hepatite C não se associaram a insuficiência renal.

Os doentes medicados com efavirenze tinham 40% de redução de risco de insuficiência renal em comparação com a média dos doentes, no entanto, esta vantagem desaparecia se o medicamento fosse interrompido.

Na análise multivariável, tomar lopinavir estava associado a um aumento de risco de 69% de insuficiência renal em comparação com efavirenze. Os doentes medicados com atazanavir tinham mais 52% de risco de insuficiência renal que os doentes sob efavirenze. O risco associado ao darunavir (versus efavirenze) aumentou em 31%, mas não teve significado estatístico (i.e. o efeito de outras variáveis tornou-se mais importante).

Verificou-se alguma recuperação após a paragem dos inibidores da protease. Metade dos doentes que atingiram taxa de filtração glomerular inferior a 60 ml/min/1.73m2 recuperavam para valores superiores ao fim de um ano de interrupção. Os doentes que tinham estado sob tenofovir tinham mais 30% de recuperação renal após a paragem da combinação deste medicamento com os inibidores da protease; contudo interromper apenas tenofovir não se associou a uma melhoria significativa.

Os efeitos secundários do atazanavir irão ser mais escrutinados no futuro uma vez que o London HIV Consortium celebrou recentemente um acordo com os médicos especialistas em infecção pelo VIH no sentido de que este fármaco se torne o inibidor da protease de primeira escolha para os doentes que necessitam de uma combinação à base desta classe de medicamentos, e alguns doentes têm sido encorajados a mudar para atazanavir.

Rockwood N et al. Atazanavir exposure is associated with increased rate of renal stones compared with efavirenz, lopinavir and darunavir. Seventeenth annual BHIVA Conference, Bournemouth. Abstract O4. 2011.

Rockwood N et al. A comparative analysis of risk factors associated with efavirenz, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir and renal impairment. Seventeenth annual BHIVA Conference, Bournemouth. Abstract O1. 2011.