Receptores de estrógenos nas células podem desempenhar um papel importante em pacientes HIV+ no que tange à latência e reativação, e medicamentos visando esses receptores poderiam, potencialmente, ser usados tanto para promover reativação integrada de genes virais ou mantê-los inativos, de acordo com a pesquisa apresentada na 8ª Conferência Internacional sobre a AIDS, no último mês em Vancouver.
O HIV se integra o seu material genético (conhecida como a LVC) em células T-CD4 e outras células do hospedeiro humano, onde ela pode mantê-los adormecidos por décadas. Este “reservatório” de descanso latente é rico em células-T infectadas e é isso que faz a infecção por HIV muito difícil de curar; enquanto terapia antirretroviral (TARV) pode manter o vírus sob controle longo-prazo, até mesmo um pequeno número de células do reservatório ainda infectadas pode reacender replicação viral se o tratamento é interrompido.
Os investigadores têm explorado um Grande variedade de estratégias para a cura do HIV Agora, a maioria deles se parecem mais como inativações de longo prazo em vez de remissão completa ou erradicação do vírus. Algumas dessas abordagens envolvem prevenção do HIV do que instituir a latência em primeiro lugar ou manter permanente latência, enquanto outras envolvem latência reversível ou reativar células-reservatório para “lavar o vírus” e torná-lo suscetível ao sistema imune ou drogas antirretrovirais .
Jonathan Karn da Case Western Reserve University School of Medicine apresentou os resultados de um estudo laboratorial explorando os efeitos de estrogênio e estrogênio agonistas do receptor (ativadores) e antagonistas (inibidores) sobre o HIV LVC em diferentes tipos de células .
Esta pesquisa foi motivada pela filtragem de uma biblioteca do hairpin RNA de curtas sequências — moléculas de RNA artificial que podem ser usadas para desligar ou silenciar a expressão do gene — olhando para aqueles que parecem desempenhar um papel em manter a latência do HIV ou promover a transcrição do HIV.
Um dos mais promissores “hits” foi o receptor de estrógeno VHS-1, o que levou os pesquisadores a avaliar como ESR-1 antagonistas, como tamoxifeno e agonistas como dietilestilbestrol afetam O HIV latência e reservatórios .
Resultados
- VHS-1 antagonistas, tais como drogas para o câncer da da mama droga tamoxifeno e fracamente fulvestrant lvc avançando reativação quando usado por si.
- Esses agentes também sensibilizaram a latência de células infectadas para responder a doses mais baixas de LVC conhecidos ativadores incluindo o inibidor HDAC vorinostat.
- Em contraste , A VHS-1 agonistas como dietilestilbestrol inibiu o HIV latente LVC na reativação de células.
- Gossipol, uma planta de um composto de algodão, que bloqueia o VHS-1 modulador SRC-3, também provoca latência induzida pela expressão LVC.
- Quando em repouso as células T obtidas de pacientes HIV-positivos com supressão viral via TARV foram tratadas com tamoxifeno ou fulvestrant sozinho, houve um aumento modesto na expressão da expressão do HIV.
- Adicionar vorinostat para estes ESR-1 lvc antagonistas age sinergicamente aumentando sua reativação.
- Expondo as células normais em concentrações fisiológicas de estradiol, uma forma natural de estrogênio — inibiu reativação lvc em mulheres, mas não em homens .
“ESR antagonistas estão bem estabelecidas, e as drogas podem ser consideradas como componentes de estudos clínicos que visam induzir reativação codificante“, concluíram os pesquisadores.
” Os níveis de Estradiol no pico do ciclo menstrual revelam-se um potente inibidor da reativação viral , sugerindo diferenças importantes entre homens e mulheres para replicação viral e tamanho de reservatórios”, continuou. “A concepção de esquemas para reativação proviral é a conta para receptores de estrógeno , e talvez outros hormônios, como fatores de confusão que afetam atividade.”
Estes achados podem ajudar a explicar algumas diferenças entre homens e mulheres observadas para a data, como um daqueles que vêm de um estudo francês publicado no August 24 edition AIDS, que mostrou que os níveis intracelulares de HIV — a fim de medir o reservatório viral — são significativamente mais baixos em mulheres em relação aos homens na TARV supressiva de longo prazo.
Um estudo patrocinado pela amfAR é olhando para as diferenças específicas entre ambos os sexos em termos de comparação de reservatórios de HIV, reativação viral e inflamação residual entre homens e mulheres com total supressão viral sob TARV, que irá levar à inclusão das mulheres em estudos de cura do HIV e estratégias de erradicação.
Publicado em quinta-feira, 20 agosto de 2015.
Escrito por Liz Highleyman
Traduzido por Cláudio Santos de Souza em 02 de Outubro de 2015 do original em IAS 2015: Estrogen May Block HIV Reactivation, Hints at Gender Differences in Viral Reservoirs. Revisado por Mara Macedo para a página em Soropositivo.org
8/20/15
Referências
J Karn, B, C Dobrowolski, et al. Estrogênio blocos HIV re-emergência de latência e aponta para as diferenças específicas entre ambos os sexos no HIV os reservatórios. 8.º International AIDS Society conferência sobre HIV patogênese, tratamento e prevenção. Vancouver, em julho 19-22, 2015. Resumo TUAA0205LB.
L Cuzin, P Pugliese, K Sauné, et al. Os níveis intracelulares de HIV-DNA em pacientes com terapia anti-retroviral supressiva. AIDS . 29(13):1665-167124 DE AGOSTO DE 2015.
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