Estudos confirmam que os medicamentos que penetram no cérebro controlam melhor o VIH e reduzem os sintomas de dano cerebral

Uma série de estudos diferentes, apresentados na 17ª Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI), confirmaram que os medicamentos anti-retrovirais (ARVs) que penetram mais a barreira sangue-cérebro são melhores a suprimir a replicação do VIH no líquido cefalo-raquidiano (LCR) e a ajudar a reduzir os sintomas de dano neurológico.

Sabe-se de estudos anteriores, que estar sob terapêutica anti-retroviral (TAR) reduz os sintomas neurocognitivos, mas não foi até agora esclarecido se os medicamentos com melhor penetração cerebral produzem um desempenho melhor nas medições da função cognitiva: ver este relatório para o resumo de algumas descobertas anteriores. Nesta conferência verificou-se o consenso dos estudos apresentados.

Vários estudos usaram o sistema de avaliação designado por Eficácia de Penetração no Sistema Nervoso Central (EPC), uma maneira para classificar os ARVs segundo o nível que alcançam no LCR. O valor da EPC total consegue-se adicionando a pontuação correspondente aos níveis de cada um dos medicamentos que o doente está a tomar.

Este ano foi comercializado um novo sistema para medir a EPC, que permite analisar alguns medicamentos novos e dá uma pontuação de penetração aos medicamentos de um (escasso) a quatro (melhor), enquanto que o sistema anterior classificava apenas três níveis. Dois medicamentos usados frequentemente com a melhor classificação são a nevirapina (Viramune®) e o AZT (zidovudina, Retrovir®) e os medicamentos mais usados na categoria mais baixa são o tenofovir (Viread®) e o saquinavir potenciado (Invirase®). Alguns dos estudos apresentados no CROI usaram o sistema antigo e outros o novo, mas os resultados são regra geral os mesmos.

Scott Letendre, o investigador principal do estudo mais alargado a investigar o dano neurocognitivo, o estudo CHARTER, analisou os factores associados a uma carga viral no LCR detectável num estudo transversal, onde se comparou a carga viral em 1221 amostras de LCR e de sangue colhidas simultaneamente.

Trinta e um por cento dos doentes não estavam sob terapêutica anti-VIH. Três quartos destes doentes tinham uma carga viral detectável no LCR em comparação com 16% dos que estavam em tratamento.

Na análise multivariada, os factores significativamente associados à carga viral no LCR nas pessoas em TAR foram uma carga viral plasmática elevada, etnia caucasiana, adesão escassa e classificação baixa da EPC. Vinte por cento dos doentes caucasianos tinham uma carga viral detectável em comparação com 9% dos doentes não brancos. Algumas das associações com a etnia caucasiana foram explicadas pela idade, mas não todas.

Os factores associados a uma carga viral mais elevada no LCR das pessoas não em tratamento incluíram a carga viral e a contagem das células CD4, bem como a idade mais avançada e uma tendência para a associação com a etnia caucasiana e o sexo masculino. Na análise multivariada, apenas a carga viral plasmática e a idade mais avançada continuaram a ser significativas.

A carga viral detectável no LCR (mais de 50 cópias/ml) não foi associada a um desempenho inferior nos testes neuropsicológicos (NP), mas o facto de ter uma carga viral no LCR superior à carga viral plasmática foi associada a um desempenho inferior. Neste estudo 15% dos doentes não em tratamento e 4% das pessoas sob TAR tiveram uma carga viral mais elevada no LCR do que no plasma. A média da pontuação do teste NP não foi significativamente diferente nestes doentes, o que não se verificou nas pessoas não em tratamento que apresentaram uma proporção de pontuações muito baixas.

Letendre comentou que num outro estudo o mesmo foi observado nos doentes sob TAR, quando era usado um teste da carga viral mais sensível, que podia detectar a virémia no LCR até um limite mínimo de 2 cópias/ml.

Numa segunda apresentação, Letendre analisou os factores associados à falência terapêutica no estudo CHARTER. Foram acompanhados doentes que tinham inicialmente uma carga viral indetectável no plasma (225 doentes) ou no LCR (346 doentes – muitos tinham carga viral suprimida tanto no plasma como no LCR) e foi medido o tempo para a perda da resposta virológica (TLOVR em Inglês). Os doentes foram seguidos durante uma média de dezoito meses para os testes no plasma e 20 meses para o teste no LCR, a menos que tivessem perdido a supressão viral antes.

Durante o estudo, 82 doentes (36%) perderam a supressão viral no plasma, com uma média do TLOVR de onze meses e 67 (19%) perderam a supressão viral no LCR, com uma média do TLOVR de nove meses.

Os factores associados no início do estudo à perda da resposta virológica no plasma foram uma contagem das células CD4 abaixo de 200/mm³, etnia negra e dano neuropsicológico. Estes foram também associados à perda da supressão no LCR, mas também o foram a idade inferior aos 45 anos e o facto de se estar num regime baseado em inibidores da protease. Um regime com uma EPC baixa foi apenas associado a uma perda de resposta nos doentes com menos de 45 anos e os doentes com mais de 45 anos com uma EPC elevada mantiveram uma resposta virológica melhor até um período de cinco anos. A análise multivariada não alterou o significado destes factores preditivos.

Outros dois factores, uma carga viral plasmática superior a 50 cópias/ml no início do estudo e o facto de não se usar anti-depressivos, foram associados significativamente à perda de resposta virológica no LCR numa análise univariada, mas não na análise multivariada.

Num estudo analisou-se a perda da resposta viral no LCR. Uma equipa da Suécia observou 63 doentes com carga viral plasmática abaixo de 50 cópias/ml e descobriu que 7 (11%) tinham uma carga viral detectável no LCR.

Cinco de 24 doentes estavam num regime baseado no efavirenze (21%) e dois num total de 13 doentes sob regime baseado no atazanavir (15%); quanto aos regimes baseados em nucleósidos 3 de 17 doentes que estavam a tomar abacavir tiveram falência virológica (18%) e o mesmo aconteceu a 4 de 27 doentes em tratamento com tenofovir (15%). Nenhum dos doentes a tomar lopinavir potenciado (Kaletra®) ou AZT tiveram falência virológica no LCR. A diferença na proporção entre os que tiveram uma falência terapêutica a tomar efavirenze e a falta de falência com o lopinavir foi estatisticamente significativa (p=0,02).

Dois outros estudos observaram os efeitos dos medicamentos ARVs no desempenho psicológico.

No primeiro, psicólogos do Hospital de Cotugno, na Itália, administraram uma série de testes psicológicos a 45 doentes sem conhecerem o historial terapêutico. Todos os doentes tinham de ter uma carga viral abaixo de 50 cópias/ml no plasma e de ter estado sob TAR durante os últimos seis meses. Foram excluídos os doentes com um risco elevado de dano cerebral. Foram excluídas as pessoas com mais de 60 anos, com baixo nível de escolaridade, depressão diagnosticada e outros problemas psiquiátricos e neurológicos e os utilizadores de drogas.

Trinta doentes estavam num regime com um nível elevado da EPC e os outros 15 em tratamentos com um nível baixo da EPC. Os doentes com uma EPC elevada tiveram melhores resultados no desempenho linguístico, nomeadamente nos testes que mediam a memória verbal, a fluência verbal e a habilidade de manipular símbolos. Outros domínios psicológicos não foram afectados.

Num segundo estudo, uma equipa da Universidade da Nova Gales do SUL conduziram um sub-estudo de um estudo mais alargado designado por ALTAIR, que comparou os indicadores da função cerebral e fisiológica do dano neuronal em doentes num estudo randomizado controlado em três regimes diferentes: tenofovir/FTC (Truvada®) mais efavirenze ou atazanavir potenciado ou um regime quadruplo não convencional com um regime de ITRNs constituído por Truvada® mais abacavir e AZT. Os níveis da EPC destes três regimes foram 7, 6 e 11 respectivamente.

Os doentes no regime quadruplo de ITRNs tiveram uma melhoria no teste do desempenho psicológico ao longo de 48 semanas, enquanto que os doentes num regime baseado no efavirenze mostraram mais sinais de recuperação do dano neurológico.

Por último, um estudo in vitro recordou que alguns medicamentos anti-VIH – em particular os medicamentos ITRNs e o efavirenze – estão associados eles próprios à neurotoxicidade; o efavirenze causa sintomas psicológicos e os ITRNs neuropatia periférica.

Uma equipa da Universidade da Carolina do Norte fez uma cultura de neurónios corticais de rato em soluções com vários medicamentos ARV e constatou que quatro medicamentos – ddI, FTC, tenofovir e AZT – provocaram danos nos neurónios, com uma perda máxima de células entre 32% e 52%. O dano mitocondrial, ou seja o dano nos componentes da célula que produzem energia, foi observado em todos os medicamentos excepto o ddI. A combinação largamente usada de tenofovir/FTC/efavirenze (Atripla®) produziu uma resposta amplificada, mas lenta, a nível nervoso nestes neurónios.

Estas experiências laboratoriais têm um significado clínico ainda desconhecido, mas o facto de alguns medicamentos que penetram no cérebro estarem também entre os mais tóxicos para as células nervosas pode explicar o efeito paradoxal observado em alguns estudos sobre o efeito da TAR no desempenho neuropsicológico.

Letendre S et al. Correlates of CSF viral loads in 1221 volunteers in the CHARTER Cohort. Decima Sétima Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, São Francisco, resumo 172, 2010.

Letendre S et al. Correlates of time-to-loss-of-viral-response in CSF and plasma in the CHARTER Cohort. Decima Sétima Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, São Francisco, resumo 430, 2010.

Edén A et al. CSF escape is uncommon in HIV-1 infected patients on stable ART. Decima Sétima Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, São Francisco, resumo 432, 2010.

Starace F et al. Neuropsychological performance is better in HIV-infected subjects treated with neuroactive HAART. Décima Sétima Conferência CROI, São Francisco resumo 433, 2010

Winston A et al (apresentador Puls R) cART alters changes in cerebral function testing after 48 weeks in treatment-naive, HIV-1-infected subject commencing ART. Decima Sétima Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, São Francisco, resumo 434, 2010.

Liner J et al (presenter Robertson K) CNS toxicity of antiretroviral drugs. Decima Sétima Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, São Francisco, resumo 435, 2010.

GAT – Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA