Um  caso quase certo de falha de PrEP devido à resistência medicamentosa acaba de ser relatada no ano de 2016

Um relato de caso de um homem em Toronto que foi infectado com uma cepa do HIV multirresistente aos medicamentos a apesar da aparentemente grande adesão, coerente com o PrEP, foi apresentado durante a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection (CROI 2016) em Boston hoje.

Dr David Knox, um médico em Toronto Maple Leaf da Clínica Médica, disse que o paciente era um homem gay de aproximadamente 43 anos homem que tinha sido submetido à PrEP há dois anos. Ele tinha um parceiro HIV positivo que tinha carga viral indetectável

Ele foi um ouvinte regular no ambulatório e testados para HIV em média a cada três meses. Foi sugerido a ele que ele iniciar Truvada PrEP em abril 2013 e ele parecia ter boa adesão a ela em função da frequência de farmácia recargas.

Dois anos mais tarde em Abril de 2015 ele começou a ter sintomas após um período de exposição ao vírus HIV com múltiplos parceiros. Os sintomas não eram sintomas soroconversão para HIV clássicos, mas envolviam um episódio de febre com dor abdominal intensa o suficiente para ele para ir para o hospital para uma consulta, onde uma leitura revelou uma inflamação do cólon.

Durante esse tempo ele entrou para o seu teste de HIV e regular mostraram que ele tinha infecção pelo HIV, com ajuda um teste negativo para anticorpos anti-HIV, mas um teste positivo para o antígeno p24 do VIH, que mostra mais cedo. Sua carga viral do HIV três dias mais tarde foi 28.000 cópias/ml – bastante baixa para a infecção aguda pelo HIV e sugestivo que sua PrEP tinha “embotado” a replicação viral sem deter a infecção, ou que o vírus era altamente resistente aos medicamentos e foi replicando fracamente.

O paciente afirmou peremptoriamente que ele manteve aderência excelente para PrEPde forma Dr Knox, pôr em causa que ele pode estar vendo, agora, um caso de verdadeira falha na PrEP, encomendado mais testes. Foi feito um teste de resistência, para todas as classes de medicamentos antirretrovirais, para seu paciente do vírus a partir de uma amostra colhida após uma semana de seu diagnóstico de HIV.

As outras necessidades explicação. O paciente foi tratado de um centro definição de saúde pública de poucos recursos financeiros e suas antigas amostras de sangue não tinham sido guardadas. De modo que não houve maneira direta de provar que tinha droga níveis compatíveis com elevada adesão ao redor do tempo de exposição ao HIV.

Houve uma forma indireta, no entanto. Dr Knox analisou um teste chamado “sangue seco” local (DBS) do paciente 20 dias depois que ele foi diagnosticado. O ponto de teste de um DBS é que os níveis da droga no interior medidas glóbulos vermelhos, em vez de dentro dos glóbulos brancos que o HIV infecta, ou no plasma sanguíneo. O aumento dos níveis de droga muito mais lentamente dentro de glóbulos vermelhos, tomando17 dias para atingir a metade dos seus níveis de estado estacionário e um completo de oito semanas para chegar a droga saturado de estado estacionário completamente. Níveis de droga também subiram regularmente e são menos suscetíveis, no curto prazo, com altos e baixos. Níveis de drogas no paciente DBS foram efetivamente 47% superior ao valor médio, sugerindo coerente adesão PrEP durante a maior parte do período cobrindo a sua exposição ao VIH. Se ele tivesse sido tomada a droga desde que ele apresentou o seu diagnóstico, a níveis de droga seria apenas 47% da média do nível de estado estacionário ou 31% do seu nível real neste paciente.

Esta é uma maneira indireta de medir os níveis de droga. Dado que a idade de início dos sintomas ocorreu quatro semanas antes do  diagnóstico de infecção pelo HIV do paciente e o teste do sangue seco foi realizado ao longo de três semanas depois e que o período de risco de acordo com o paciente começou há duas semanas antes do início dos sintomas, deixando assim nove semanas para a droga acumular-se; este teste não exclui inteiramente a possibilidade de que ele teria se falha na adesão à PrEP no momento em que ele assumiu um risco e que ele tivesse iniciado a  PreP novamente. No entanto, a paciente insiste que não é esse o caso.

Houve uma pequena amostra de sangue para a partir de seu teste diagnóstico, tomadas três dias antes de o paciente descobrir-se soropositivo,

Esta revelou elevados níveis de tenofovir e níveis de emtricitabina tão altos que eles estavam acima do limite de quantificação do teste. No entanto este não foi um teste de longo prazo e os níveis de droga e novamente não puderam excluir totalmente a possibilidade de que ele tinha tido um lapso na adesão ao redor do tempo ele foi exposto ao HIV.

Os testes de resistência mostraram que o paciente com HIV que não tinha uma resistência significativa para a classe de antirretrovirais conhecida como inibidores de protease. Ele tinha uma mutação de resistência para a primeira geração de drogas ITRNN nevirapina, e completa resistência à emtricitabina. Ele também teve ampla resistência à primeira geração de ITRN que drogas como a zidovudina (AZT) e estavudina (d4T), e estas mutações conferem também alguma resistência ao tenofovir. No entanto ele não apresentam o chamado a K65R que confere alto nível de resistência ao tenofovir e foi estimado que o padrão de mutação e resistência foi de apenas 1,3 vezes resistência ao tenofovir, o que significa que os níveis de droga 30% superiores aos necessários para vírus resistentes não deveriam ter sido suficiente fortes para prevenir a infecção – e ele tinha níveis de droga muito mais elevados presente nos testes. Resistência, e, no entanto, é um processo complexo e algumas combinações de mutações podem catalisar níveis mais elevados de resistência do que eles produzirão sozinhos.

Não relevante para a aparente falha de PrEP, mas para a propagação da resistência às drogas, foi o fato de que esse paciente também tinha duas mutações de resistência ao inibidor de integrase de drogas e resistência à droga elvitegravir.

Transmissão do HIV com resistência a inibidor de integrase é muito raro, e em especial a resistência a todos os fármacos exceto o raltegravir, o primeiro inibidor de integrase. os padrões de resistência observados é compatível com a pessoa sem nome que passou o vírus estar em um esquema de falha de Stribild (duas classes de quatro a combinação medicamentosa pílula do tenofovir, emtricitabina, cobicistat e elvitegravir).

Uma vez que quatro dos cinco esquemas terapêuticos de primeira linha são recomendados pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos, são baseados em inibidores de integrase, e que esta classe de drogas está sendo avaliada para uso como PrEP, e seria uma preocupação com que mais vírus resistentes a inibidores de integrase começaram a circular.

O próprio paciente foi colocado em um esquema de classe três potentes medicamentos como o dolutegravir, rilpivirine e impulsionou darunavir e se tornou o indetectável apenas três semanas após o início.

Em conclusão, esta provavelmente não é um ponto absolutamente estrondoso – seria necessário um nível de drogas em amostras colhidas no momento da infecção para isso. Mas sobre o equilíbrio de probabilidades, com três medidas diferentes todos aceitaram o auto relatório do paciente, este é provavelmente o primeiro caso documentado de falha de Truvada em PrEP, apesar da elevada adesão e de mais de níveis de droga adequados embora recentemente Dois casos foram publicados na monoterapia com tenofovir.

Não é inesperado que haveria eventuais casos de falha de PrEP; mas o fato de que este é o primeiro relato de caso entre as dezenas de milhares de pessoas mantidas com PrEP mostra que é muito raro.

Traduzido em 02 de março de  2016 por Cláudio Souza a partir do texto em Almost-certain case of PrEP failure due to drug resistance reported at CROI 2016 de Gus Cairns Publicado em: 25 de Fevereiro de 2016 para o AIDSMAP