Um relato de caso de um homem em Toronto que foi infectado com uma cepa do HIV multirresistente aos medicamentos apesar da aparente grande adesão, coerente com o PrEP, foi apresentado durante a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection (CROI 2016) em Boston, hoje.
Dr David Knox, um médico em Toronto Maple Leaf da Clínica Médica, disse que o paciente era um homem gay de aproximadamente 43 anos, homem que tinha sido submetido à PrEP há dois anos. Ele tinha um parceiro HIV positivo que tinha carga viral indetectável
Ele foi um ouvinte regular no ambulatório e testado para HIV em média a cada três meses. Foi sugerido a ele iniciar PrEP com Truvada em abril 2013 e ele parecia ter boa adesão a ela em função da frequência de ida à farmácia para obter o fornecimento das drogas antirretrovirais para o PrEP.
Dois anos mais tarde em Abril de 2015 ele começou a ter sintomas após um período de exposição ao vírus HIV com múltiplos parceiros. Os sintomas não eram sintomas de soroconversão para HIV clássicos, mas envolviam um episódio de febre com dor abdominal intensa o suficiente para ele para ir para o hospital para uma consulta, onde uma leitura revelou uma inflamação do cólon.
Durante esse tempo ele passou por seu teste de HIV regular que mostrou que ele tinha infecção pelo HIV, com ajuda de um teste negativo para anticorpos anti-HIV, mas um teste positivo para o antígeno p24 do HIV, que mostra mais cedo. Sua carga viral três dias mais tarde foi 28.000 cópias/ml – bastante baixa para a infecção aguda pelo HIV e sugestivo que sua PrEP tinha “embotado” a replicação viral sem deter a infecção, ou que o vírus era altamente resistente aos medicamentos e foi replicando fracamente.
O paciente afirmou peremptoriamente que ele manteve aderência excelente para PrEP de forma que o Dr Knox, colocou em causa que ele pode estar vendo, agora, um caso de verdadeira falha na PrEP, encomendado mais testes. Foi feito um teste de resistência, para todas as classes de medicamentos antirretrovirais, para seu paciente do vírus a partir de uma amostra colhida após uma semana de seu diagnóstico de HIV.
O paciente foi tratado dentro de um centro definição de saúde pública de poucos recursos financeiros e suas antigas amostras de sangue não tinham sido guardadas. De modo que não houve maneira direta de provar que tinha níveis de droga compatíveis com elevada adesão ao redor do tempo de exposição ao HIV.
Houve uma forma indireta, no entanto de avaliar a questão. Dr Knox analisou um teste chamado “sangue seco” local (DBS) do paciente 20 dias depois que ele foi diagnosticado. O ponto de teste de um DBS é que os níveis da droga são medidos no interior dos glóbulos vermelhos, em vez de dentro dos glóbulos brancos que o HIV infecta, ou no plasma sanguíneo. O aumento dos níveis de droga é muito mais lento dentro de glóbulos vermelhos, tomando 17 dias para atingir a metade dos seus níveis de estado estacionário e um completo de oito semanas para chegar a droga saturado de estado estacionário completamente. Níveis de droga também subiram regularmente e são menos suscetíveis, no curto prazo, com altos e baixos. Níveis de drogas no paciente DBS foram efetivamente 47% superior ao valor médio, sugerindo coerente adesão PrEP durante a maior parte do período cobrindo a sua exposição ao VIH. Se ele tivesse tomado a droga desde que ele conheceu o seu diagnóstico, os níveis de droga seriam apenas 47% da média do nível de estado estacionário ou 31% do seu nível real neste paciente.
Esta é uma maneira indireta de medir os níveis de droga. Dado que a idade de início dos sintomas ocorreu quatro semanas antes do diagnóstico de infecção pelo HIV do paciente e o teste do sangue seco foi realizado ao longo de três semanas depois e que o período de risco de acordo com o paciente começou a duas semanas antes do início dos sintomas, deixando assim de nove semanas para a droga acumular-se; este teste não exclui inteiramente a possibilidade de que ele teria se desligado da PrEP no momento em que ele assumiu um risco e que esta lhe tinha solicitado para iniciar novamente. No entanto, a paciente insiste não é esse o caso.
Antes de o paciente receber o diagnóstico de HIV+ o teste de sangue seco foi coletado ao longo de três semanas subsequentes, e que o período de risco de acordo com o paciente começou há duas semanas antes de ser diagnóstico.
Esta revelou elevados níveis de tenofovir e níveis de emtricitabina tão altos que eles estavam acima do limite de quantificação do teste. No entanto este não foi um teste de longo prazo e os níveis de droga e novamente não pode excluir totalmente a possibilidade de que ele tinha tido um lapso na adesão ao redor do tempo que ele foi exposto ao HIV.
Os testes de resistência mostraram que o paciente com HIV que não tinha uma resistência significativa para a classe de antirretrovirais conhecida como inibidores de protease. Ele tinha uma mutação de resistência para a primeira geração de drogas ITRNN nevirapina, e completa resistência à emtricitabina. Ele também teve ampla resistência à primeira geração de ITRN que drogas como a zidovudina (AZT) e estavudina (d4T), e estas mutações conferem também alguma resistência ao tenofovir. No entanto ele não apresentam o chamado a K65R que confere alto nível de resistência ao tenofovir e foi estimado que o padrão de mutação e resistência fez ter apenas confere 1,3 vezes resistência ao tenofovir, o que significa que os níveis de droga 30% superiores aos necessários para vírus resistentes não deveria ter sido suficiente para prevenir a infecção – e ele tinha muito mais elevados níveis de droga presente nos testes. Resistência, no entanto, é um processo complexo e algumas combinações de mutações pode catalisar a níveis mais elevados de resistência que eles produzirão sozinho.
Não há fatos relevantes para a aparente falha de PrEP, mas para a propagação da resistência às drogas, foi o fato de que esse paciente também tinha duas mutações de resistência ao inibidor de integrase de drogas e resistência à droga elvitegravir.
Transmissão do HIV com resistência a inibidor de integrase é muito raro, e em especial a resistência a todos os fármacos exceto o raltegravir, o primeiro inibidor de integrase. O padrão de resistência observados é compatível com a pessoa sem nome que passou sobre o vírus estar em um esquema de falha de Stribild (duas classes de quatro a combinação medicamentosa pílula do tenofovir, emtricitabina, cobicistat e elvitegravir).
Uma vez que quatro dos cinco esquemas terapêuticos de primeira linha são recomendados pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos, são baseados em inibidores de integrase, e que esta classe de drogas está sendo avaliada para uso como PrEP, seria a preocupação com que mais vírus resistentes a inibidores de integrase resistentes começou a circular.
O próprio paciente foi colocado em um esquema de classe três potentes medicamentos como o dolutegravir, rilpivirine e impulsionou darunavir e se tornou indetectável apenas três semanas após o início.
Em conclusão, este provavelmente não é um ponto absolutamente estrondoso – seria necessário um nível de drogas em amostras colhidas no momento da infecção para isso. Mas sobre o equilíbrio de probabilidades, com três medidas diferentes todos aceitaram o dauto relatório paciente, este é provavelmente o primeiro caso documentado de falha de Truvada PrEP apesar da elevada adesão e mais de níveis de droga adequada embora recentemente Dois casos foram publicados na monoterapia com tenofovir.
Não é inesperado que haveria eventuais casos de falha de PrEP; mas o fato de que este é o primeiro relato de caso entre as dezenas de milhares de pessoas mantidas com PrEP mostra que é muito raro.
Traduzido em 29 de fevereiro de 2016 por Cláudio Souza a partir do texto em No transmission of integrase inhibitor-resistant HIV seen in California patients de Gus Cairns Publicado em: 25 de Fevereiro de 2016 no aidsmap.com
Nota: Esta foto data de 2014, num evento em que meu blog foi eleito o melhor blog em saúde.
Me senti honradíssimo
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