Há Vida Com HIV

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Células Com HIV Vulneráveis À Fotoimunoterapia

As células infectadas pelo HIV persistem por décadas em pacientes administrados com terapia antirretroviral (TARV). Enquanto isso, um aumento alarmante de vírus HIV resistentes a medicamentos está ocorrendo. 

Imagem de Андрей Баклан por Pixabay

Células Com HIV Vulneráveis À Fotoimunoterapia representam grande avanço! E, bordando essas questões, propomos a aplicação de foto imunoterapia (PIT) não apenas contra as células que expressam o Env do HIV, mas também contra o HIV. Anteriormente, mostramos que um anticorpo anti-gp41 humano (7B2) conjugado com fotossensibilizadores 

catiônicos ou aniônicos (PSs) poderia ter como alvo e matar especificamente as células que expressam Env de HIV. 

Aqui, nossos estudos de fotólise revelaram que a ligação de foto imunoconjugados (PICs) na membrana de células que expressam Env de HIV é suficiente para induzir a morte celular necrótica devido a danos físicos à membrana por oxigênio singlete, que  independe do tipo de PSs. 

Este achado nos persuadiu a estudar a foto inativação do vírus de PICs usando duas cepas de HIV-1, X4 HIV-1 NL4-3 e vírus JR-CSF. Observamos que os PICs podem destruir as cepas virais, provavelmente via dano físico no envelope do HIV. Em conclusão, relatamos a aplicação de PIT como uma possível ferramenta dupla para imunoterapia contra HIV e ART, matando células que expressam HIV e HIV livre de células, respectivamente.

Viremia Recuperada

As células infectadas pelo HIV persistem em pacientes em terapia anti-retroviral (TARV), e a viremia retorna se a TARV for interrompida. Além disso, pesquisas recentes da Organização Mundial da Saúde (OMS) revelaram um fator alarmante aumento na resistência a anti-retrovirais cruciais para o HIV. (3) Atualmente, o ART visa manter as cargas virais abaixo dos limites de detecção (BDLs) dos testes comerciais atuais, bloqueando a replicação viral e evitando a disseminação ou crescimento de reservatórios virais para preservação de células T CD4 +, mas seu uso é restrito por toxicidades de longo prazo de drogas em órgãos-alvo e a expansão da resistência viral.

 

Além disso, a viremia persistente de baixo nível pode permanecer mesmo quando em TARV, potencialmente de tecidos com baixa penetração da droga ou replicação viral residual em células infectadas de forma latente. (5−7) Indo além, a expansão clonal de células infectadas por HIV pode contribuir para o tamanho do reservatório de HIV. (8) Bem como, pro-vírus HIV-1 defeituosos, que prevalecem após “TARV supressiva de longo prazo” (9) (embora não consiga produzir um ciclo replicativo completo), produzirá HIV m-RNA e proteínas do HIV, que contribuirão para a microinflamação deletéria relacionada ao HIV, apesar de anos de níveis plasmáticos de HIV-RNA BDL durante a TAR . (10) 

 

Na verdade, as drogas antiproliferativas que reduzirão o tamanho do reservatório do HIV nos linfócitos entre os indivíduos sob TARV “supressiva” de longo prazo diminuirão o DNA total do HIV e diminuirão os marcadores de ativação celular nas células T CD4 +. (11) Assim, isso exige o desenho de alternativas terapêuticas de ART e novas estratégias para matar diretamente as células infectadas latentemente ou células portadoras de pro-vírus defeituoso, o que pode abordar as limitações da ART e da imunoterapia (TI), obtendo a remissão do HIV sem o uso de anti-retrovirais.

Resistência Preexistente

Várias estratégias imunoterapêuticas, com sucesso limitado, foram estudados para matar especificamente células infectadas por HIV usando anticorpos direcionados a Env de HIV. (12) A maioria desses resultados dependia da resistência preexistente de cepas circulantes / reservatório, e em todos os casos, a viremia se recuperou rapidamente após a decadência ou cessação do MAb. (13) Assim, as estratégias para combater o desenvolvimento pré-existente e de novo da resistência viral permanecem um alvo da terapia baseada em anticorpos para a infecção crônica.

 

Na infecção aguda, a conjugação de anticorpos com drogas mais tóxicas, incluindo drogas químicas como a doxorrubicina (14) ou toxinas imunogênicas, como ricina, (15,16) pulchelina, (17) e toxina shiga, (18) pode ser tolerável como uma solução de curto prazo para garantir citotoxicidade rápida e completa para tratar a infecção aguda. (19) Em contraste, para tratar infecções crônicas como a infecção por HIV, imunoterapias baseadas em anticorpos que são mais passíveis de uso a longo prazo com efeitos mais duradouros podem fornecer um candidato ideal.

 

Recentemente, introduzimos a foto imunoterapia do HIV (HIV PIT), sendo um anti-HIV IT emergente através de armar HIV MAbs com fotossensibilizadores (PSs) visando células que expressam HIV Env. (20) PIT é a forma direcionada da terapia fotodinâmica convencional (PDT) , alcançada por meio da conjugação de PS com MAbs visando receptores de superfície celular específicos. (21,22) 

 

Uma luz não ionizante de um comprimento de onda específico pode ativar PSs para matar as células, gerando espécies reativas de oxigênio (ROS), incluindo peróxido de hidrogênio, radicais hidroxila, superóxido e oxigênio singlete. (20,21) O PIT tem certas vantagens sobre as imunotoxinas (ITs) ou a radio imunoterapia (RIT) para erradicar as células infectadas. (23) 

 

No PIT, a seleção do alvo é determinada não apenas pelos anticorpos, mas também pela luz, em relação ao tempo e à irradiação local. Além disso, o PIT é uma terapia minimamente invasiva, mais segura e mais barata do que o IT ou o RIT, (21) tornando o PIT um candidato apropriado para o tratamento de infecções crônicas como o HIV. 

MAb 7B2

Nossas descobertas recentes sobre o PIT podem ajudar a adicionar mais vantagens a essa lista.

Em estudos anteriores, produzimos dois foto imunoconjugados (PICs) diferentes por meio da conjugação de um anticorpo anti-gp41 humano (7B2) (24) com dois PSs, porfirina catiônica e IR700 aniônico.

Empregamos duas estratégias diferentes para a conjugação ao anticorpo: A conjugação de lisina usando um corante ftalocianina IRDye700DX (25) e conjugação “Clique” usando uma porfirina contendo azida com um alcino tenso ligado por um ligante de ponte dissulfeto. (26) MAb 7B2 é um anticorpo não neutralizante que reconhece partículas de vírus e células que expressam Env de HIV. (27) 

 

Demonstramos que a fototoxicidade alvo é independente da carga útil de PS.

Neste estudo, a comparação entre PICs é de interesse no que diz respeito às alterações físicas e imunológicas nos PICs durante a irradiação e o mecanismo de citotoxicidade in vitro. A fototoxicidade direcionada parece ser independente da internalização celular, embora seja dependente da geração de oxigênio singlete por PSs, que danifica fisicamente tanto o anticorpo quanto a membrana celular. 

 

Esse achado nos persuadiu a estudar a foto inativação do vírus de PICs usando cepas de HIV-1. Ao contrário de outros imunoconjugados do HIV, observamos que os PICs matam as células que expressam o Env do HIV e destroem os vírus, portanto, podem ser considerados uma ferramenta para ART.

Conclusões

 

As células infectadas pelo HIV persistem sendo eliminadas do corpo muito lentamente, apesar de décadas de TARV ao longo da vida, (1) prevenindo a eliminação completa do HIV na vida de uma pessoa. 

 

Enquanto isso, a resistência aos medicamentos do HIV à ART é uma séria ameaça ao aumento global do tratamento do HIV. (3) Várias estratégias de TI, usando anticorpos específicos para o vírus Env, foram investigadas para ativar a via apoptótica para matar células infectadas latentemente. (12,43)

Mas esses TIs são dependentes da internalização celular e não conseguem destruir o vírus HIV.

 

Este estudo mostrou que os PSs excitados (porfirina e IR700) no construto PS-anticorpo podem causar agregação de anticorpos. 

 

Quando os PICs se ligam ao Env do HIV na membrana celular, as mudanças físicas na estrutura do anticorpo-PS irradiado podem danificar a membrana e resultar em morte celular necrótica sem internalização. Mostramos que o oxigênio singlete tem um papel fundamental nessa reação. Esse achado nos persuadiu a estudar a possibilidade de destruir o HIV usando PICs (imagem gráfica). A fototoxicidade direcionada em ambas as cepas de HIV e células infectadas com HIV é uma possível combinação dupla para ART, incluindo o tratamento de cepas de HIV resistentes a medicamentos antirretrovirais. Mais importante, como TI não invasiva especializada para matar células infectadas com HIV e erradicar reservatórios persistentes de infecção por HIV e potencialmente destruir o HIV devido à replicação viral residual, os PICs podem constituir uma ferramenta fundamental para a cura do HIV. 

 

Este mecanismo pode mitigar a microinflamação relacionada ao HIV e / ou obter remissão do HIV sem antirretrovirais. Além disso, os resultados dessa estratégia podem potencialmente se traduzir em PIT viral contra outros vírus envelopados com mecanismos semelhantes de replicação viral, como o HBV e o HTLV, que causam infecções crônicas ainda incuráveis.

Traduzido por Cláudio Souza do original em Photoinduced Photosensitizer–Antibody Conjugates Kill HIV Env-Expressing Cells, Also Inactivating HIV em 16/08/2021

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